174926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin-származékok előállítására
5 174926 6 1. példa 17 g 2-(p-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-4-(2-tienil)-1-pirrolint 250 ml vízmentes etanolban oldunk és 10 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át nitrogén-atmoszférában keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó pirrolidint etanolban oldjuk és tömény sósav hozzáadásával hidrokloriddá alakítjuk. A kapott sót az oldószer vákuumban való eltávolítása után aceton-diizopropil-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott cisz-5-(p-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-3-{2-tienil)-pirrolidin-hidroklorid 181 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(p-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-4-{2-tienil)-l-pirrolint a következőképpen állíthatjuk elő: 194 g 4’-metoxi-4-metil-4-nitro-3-(2-tienil)-valerofenon, 400 ml etanol és 400 ml hangyasav oldatához keverés közben 5 óra alatt 180 g cinkport adunk. A reakcióhőmérsékletet 48—50°C-on tartjuk. A cinkiszapot leszűrjük és a szűrletet vákuumban erősen bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és 3 n nátriumhidroxid-oldattal meglűgosítjuk. Ezután metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, majd előbb tiszta benzollal és utána növekvő aceton-tartalmú (50%-ig) benzol-aceton elegyekkel eluáljuk. A kapott 2-(p-metoxi-fenil-)-5,5-dimetil-4-(2-tienil)-l-pirrolin 84 *C-on olvad (n-hexános átkristályosítás után). A 4’-metoxi-4-metil-4-nitro-3-(2-tienil)-valerofenont a következőképpen állíthatjuk elő: a) 300 g ace tanizol t (4-metoxi-acetofenon) és 300 ml tienil-2-aldehidet 2 liter vízben erős keverés közben finoman eloszlatunk és 200 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. A kapott emulziót szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 60 órán át keverjük, majd éterrel extraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó barna olajat nagyvákuumban ledesztilláljuk. A desztillátum az előszedőben megdermed. Metanolos átkristályosítás után 104°C-on olvadó 4-metoxi-3-(2-tienil)-akrilofenont kapunk. b) 168 g 4-metoxi-3-(2-tienil)-akrilofenon, 267 g 2-nitro-propán és 400 ml vízmentes metanol elegyét forrásig melegítjük. A reakcióelegyhez 30 perc alatt 43 g nátriummetilát vízmentes metanollal képezett oldatát csepegtetjük, majd további 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 43 ml jégecettel elegyítjük, erősen bepároljuk és a maradékot 1500 ml diklórmetánban felvesszük. A kapott oldatot 2X500 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék etanolos kristályosítása után 90 C-on olvadó 4’-metoxi-4-metil-4-nitro-3-(2-tienil)-valerofenont kapunk. 2. példa 47 g 4-(p-dimetilamino-fenil)-5,5-dimetil-2-fenil-l-pirrolin-l-oxidot 400 ml etanol és 400 ml hangyasav elegyében oldunk és keverés közben részletekben 80 g cinkport adunk hozzá, a reakcióhőmérsékletet 43 8C-on tartjuk. A reakcióelegyet további 2 órán át keveijük, majd a cinkiszapot leszűijük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, 3 n nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és előbb tiszta benzollal, majd növekvő aceton-tartalmú (50%-ig) benzol-aceton elegyekkel eluáljuk. Az ily módon kapott transz-3-(p-dimetilamino-fenil)-2,2-dimetil-5-fenil-pirrolidin n-hexános kristályosítás után 108— 109 °C-on olvad. A kromatografálásnál további 5,5-dimetil-2-fenil-4- -(p-dimetilamino-fenil)-l-pirrolint kapunk, melyet a 3. példában ismertetésre kerülő módon tovább alakítunk. A kiindulási anyagként felhasznált 4-(p-dimetilamino-fenil)-5,5-dimetil-2-fenil-l-pirrolin-l-oxidot a következőképpen állíthatjuk elő: 120 g 4-metil-4-nitro-3-(p-dimetilamino-fenil)-valerofenont 1 liter etanol és 1 liter hangyasav elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben 8 óra alatt részletekben 50 g cinkport adunk, miközben arra ügyelünk, hogy a hőmérséklet 58 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet további 12 órán át keveijük, majd a fenti módon mégegyszer 50 g cinkporral elegyítjük. Ezután a cinkiszapot leszűijük, a szűrletet vízzel hígítjuk és nátriumhidroxid-oldattal jéghűtés közben semlegesítjük. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot rövid ideig magas forráspontú petroléterben (fp. 80—105 8C) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A terméket az oldhatatlan sötét olajról dekantáljuk és a petroléteres oldatot aktív-szénnel színtelenítjük. A 4-(p-dimetilamino-fenil)-5,5-dimetil-2-fenil-l-pirrolin-l-oxid lehűléskor kristályosodik. 3. példa 16 g 5,5-dimetil-2-fenil-4-(p-dimetilamino-fenil)-l-pirrolint 300 ml vízmentes etanolban oldunk és 16 g nátriumbórhidriddel elegyítünk. Az oldatot szobahőmérsékleten 14 órán át nitrogén-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot intenzív keverés közben vizben szuszpendáljuk. Az oldhatatlan résLt leszűijük, szárítjuk és előbb n-hexánból majd diizopropiléterből átkristályosítjuk. A kapott cisz-3-[p-(dimetilamino)-fenil] -2,2-dimetil-5-fenü-pirrolidin 117-118 °C-on olvad. 4. példa 7 g 2<p-metoxi-fenil)-5,5-dimetiM-{p-dimetilamino-fenil)-l -pirrolin-hidroklorid vizes oldatát 3 n nátriumhidroxid-oldattal meglűgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
