174926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin-származékok előállítására
7 174926 8 nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó olajat 150 ml vízmentes etanolban felvesszük és az oldatot 5 g nátriumbórhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át nitrogén-atmoszférában keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot intenzív keverés közben vízben szuszpendáljuk. Az oldhatatlan részt leszűrjük, szárítjuk és n-pentánból átkristályosítjuk. Az ily módon tisztított bázist etanolos sósavban felvesszük vákuumban ismét szárazra pároljuk és a maradékot etanol-aceton elegyből átkristályosítjuk. A kapott cisz-3-[p-(dimetilamino)-fenil ]-2,2-dimetil-5 --(p-metoxi-fenil)-pirrolidin-dihidroklorid 180 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(p-metoxi-fenil ) - 5,5 -di me t il -4-(p-dimetilamino-fenil)-1 -pirrolin-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő. 70 g 4’-metoxi-4-metil-4-nitro-3-(p-dimetilamino-fenil)-valerofenont 600 ml etanol és 600 ml hangyasav elegyében oldunk. Az oldathoz 30 óra alatt részletekben keverés közben 120 g cinkport adunk és a reakcióelegyet hűtés, ill. melegítés segítségével végig 60 *C-on tartjuk. A cinkiszapot leszűrjük, a szűrletet vízzel hígítjuk és nátriumhidroxid-oldattal jéghűtés közben meglúgosítjuk. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 0"C-on intenzív keverés közben acetonban szuszpendáljuk. Az oldhatatlan 2-(p-metoxi-fen il ) - 5,5 -d i me t il -4-(p-dimetilamino-fenil)-l -pirrolin■oxidot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot híg sósavban felvesszük és metilénkloriddal addig extraháljuk, míg a szerves fázis színtelen marad. A vizes fázist 3 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal ismét extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat etanolos sósavban felvesszük és -18 ®C-on a 2-(p-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-4-(p-dimetilamino-fenil)-l-pirrolin-hidroklorid kikristályosodik. Op.: 225 ®C (bomlás). 5. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: 5-(p-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-3- -(2-tienil)-1 -pirrolidin-hidroklorid 130,0 mg Mannit 100,0mg Kukoricakeményítő 145,0 mg Polivinilpirrolidon 15,0 mg Talkum 9,0 mg Magnéziumsztearát 1,0 mg 400,0 mg A hatóanyagot a mannittal és a kukoricakeményítő egy részével összekeverjük és szitáljuk. A porkeveréket megfelelő oldószerben oldott polivinilpirrolidonnal szokásos módon granuláljuk és szárítjuk. A többi komponens hozzákeverése után megfelelő nagyságú tablettákat préselünk. 4 6. példa Injekciós oldatot a következőképpen állítunk elő: 130 g 5-(p-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-3-(2-tienil)-l-pirrolidin-hidrokloridot 1 liter injekciós célokra alkalmas vízben oldunk. Az oldatot nitrogén-atmoszférában szálmentesre szűrjük és nitrogén alatt 1 ml-es ampullákba töltjük. A lezárt ampullákat gőzautoklávban 120 °C-on 20 percen át sterilezzük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű pirrolidin-származékok és savaddíciós sóik előállítására mely képletben R1 jelentése 2-tienil-csoport vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoporttal helyettesített fenil-csoport; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport; R4 jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport, mimellett amennyiben R4 jelentése fenil-csoport, úgy R1 di-(kis szénatomszámuj-alkil-amino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot képvisel) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy N-oxidját redukáljuk, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist savaddíciós sóvá alakítunk (ahol R1, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű). 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy R1 helyén 2-tienil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk (ahol R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott). 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy R2 és R3 helyén metil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk (ahol R1 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott). 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fogantosítási módja azzal jellemezve, hogy R4 helyén p-metoxi-fenil-csoportot tartalmazó kündulási anyagokat alkalmazunk (ahol R1, R2 és R3 jelentése az 1-3. igénypontok bármelyikében megadott). 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási anyagként 5n(p-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-3-(2-tienil)-pirrolint alkalmazunk. 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése analgetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját (mely képletben R1 jelentése 2-tienil-csoport vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoporttal helyettesített fenil csoport; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
