174926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin-származékok előállítására
3 174926 4 rehajtott redukció esetében az (I) általános képletű végtermékeket túlnyomórészt transz-konfigurációban kapjuk. A (II) általános képletű vegyületek redukcióját továbbá komplex hidridekkel (pl. nátriumbórhidriddel vagy lítiumalumíniumhidriddel) is elvégezhetjük. Ez esetben az (I) általános képletű végtermékek túlnyomórészt cisz-konfigurációban képződnek. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a megfelelő savval történő reagáltatással állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek cisz- és transz-izomerjeinek keveréke kívánt esetben az egyes izomerekre szétválasztható (pl. frakcionált kristályosítással). A cisz-izomerek különösen előnyösek. A képződő nemkívánatos izomerek kívánt esetben a (II) általános képletű vegyületeken keresztül izomerizálhatók. Az izomerizálás az izomer-keverék felhasználásával vagy a keverék szétválasztása után végezhető el. Az izomerizálás oly módon hajtható végre, hogy az (I) általános képletű vegyületet előbb dehidrogénezzük, majd hidrogénezzük. A dehidrogénezés pl. N-halogénezéssel, különösen N-klórozással (pl. valamely alkálifémhipokiorittal) majd ezt követő hidrogénhalogenid-lehasítással (pl. valamely bázis mint pl. nátriummetilát segítségével) végezhető el. Az ily módon kapott pirrolin a fenti módon a megfelelő (I) általános képletű vegyület kívánt izomeijévé redukálható. Egy kapott racemát az optikai izomerekre rezolválható pl. optikailag aktív savak (pl. dibenzoilborkősav, kámforszulfonsav stb.) felhasználásával. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselőit R1 helyén 2-tienil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok felhasználása esetén kapjuk. Előnyös vegyületeket kapunk továbbá, ha kiindulási anyagként R2 és R3 helyén metil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk. Kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatunk R4 helyén p-metoxi-fenil-csoportot tartalmazó vegyületeket. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője az 5-(p-metoxi-fenil)-2,2-dimetil-3-(2-tienil)-pirrolidin és savaddíciós sói. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket, savaddíciós sóikat és N-oxidjaikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet reduktív körülmények között ciklizálunk, majd egy ily módon kapott (II) általános képletű vegyületet adott esetben N-oxidjává vagy savaddíciós sójává alakítjuk. A (III) általános képletű vegyületek reduktív ciklizációját ónnal és jégecettel, előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el. A reakciókörülményektől függően a (II) általános képletű vegyületet vagy N-oxidját kapjuk. A (III) általános képletű vegyületek reduktív cildizációját továbbá meghatározott reakciókörülmények között cink és kis szénatomszámú alkánkarbonsav (előnyösen hangyasav) segítségével is elvégezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületté történő továbbredukálódás elkerülése céljából célszerűen kevés cinket és rövid reakcióidőt alkalmazunk. A savmennyiség és a hőmérséklet csökkentése esetén is (II) általános képletű vegyületet kapunk. A fenti két reakcióváltozat bármelyike szerint előállított (II) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon savaddíciós sóvá vagy N-oxiddá alakíthatjuk. Az N-oxidokat pl. a (II) általános képletű vegyület persavakkal vagy hidrogénperoxiddal történő kezelésével állíthatjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagok izolálása nem minden esetben szükséges vagy lehetséges; a (III) általános képletű vegyületek reduktív ciklizációjakor gyakran közvetlenül az (I) általános képletű végtermékhez jutunk. A (III) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R4 jelentése a fent megadott) aldol-kondenzációban egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R* a fenti jelentésű), majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R4 jelentése a fent megadott) egy (VII) általános képletű nitro-vegyülettel hozzuk reakcióba (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott). A fenti reakciólépéseket önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A részletes reakciókörülményeket az 1. példában ismertetjük. A (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek analogonjai és önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik farmakodinamikai hatással rendelkeznek és gyógyászati készítményekben hatóanyagként alkalmazhatók. E vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumit, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők, ill. segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomású változását előidéző sókat vagy puffereket) továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek hozzászokás nélküli analgetikus hatást fejtenek ki és fájdalomcsillapításra alkalmazhatók. így pl. a racém cisz-5-(p-meto xi - fenil)-2,2-dimetil-3-(2-tienil)-pirrolidin-hidroklorid ED50 értéke a rángatódzó tesztben (writhing teszt) egéren 30 mg/kg (p. o. 60 perc). E vegyület akut orális toxicitása egéren 250—500 mg/kg (24 órás érték). A fenti vegyület a „hot-plate” tesztben ED50 - 153 mg/kg (60 perc) hatékonyságot mutat. Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat a humángyógyászatban analgetikus hatóanyagként kb. 50—200 mg-os egyszeri dózisokban naponta 1—3 ízben adagolhatjuk. Előnyösek az orális adagolásra alkalmas készítmények. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
