174882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12-metanooximetano-indolo-(2,3-a)kinolizi-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
174882 12-perklorát 100 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzájuk. Ekkor olajos anyag sózódik ki. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a vizet dekantáljuk, a maradékhoz 500 ml vizet adunk és a kapott vizes elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk. Ezután a vizes elegyet hűtjük, amikor is sárga kristályos csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk és szárítunk. így sárga kristályok formájában 13,1 g mennyiségben 9-metil-l ,2,3,4,6,7,12H-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorátot kapunk. Az így kapott perklorátot 50 °C-on feloldjuk 750 ml víz és 750 ml metanol elegyében, majd a kapott oldathoz a pH 20 körüli értékre való beállításához elegendő mennyiségben 4 n nátrium-karbonát-oldatot adunk. Emulzió képződik, amelyből lehűtés hatására kristályok válnak ki. 5 °C-on 1 órán át való tárolás után a kivált kristályokat kiszűrjük. így 8,6 g mennyiségben a 167 °C olvadáspontú 9- me t il-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint kapjuk. Az l-[2—(5-metil-3-indolil)-etil]-2-piperidon az alábbiakban ismertetett módon állítható elő: 14 g 5-metil-triptamin-hidroklorid és 7,2 g nátrium-karbonát 250 ml metoxietanollal készült és visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott szuszpenziójához 8 óra leforgása alatt hozzáadjuk 15 g 5-bróm-valériánsav-etilészter 45 ml metoxietanollal készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 16 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyben levő ásványi sókat kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson (20 Hgmm) szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml víz és 500 ml metilén-klorid elegyével felvesszük, majd dekantálás után a vizes fázist 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 500-500 ml híg sósavoldattal háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, színtelenítő hatású aktívszén rétegen átszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 16 g mennyiségben l-[2-(5-metil-3-indolil)-etil]-2-piperidont kapunk, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül továbbreagáltatunk. Az 5-metil-triptamin-hidroklorid Protiva, M. és munkatársai módszerével [Czech. Chem., 25, 784 (I960)] állítható elő. 11 7. példa 8,4 g 9-metoxi-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 840 ml etanollal készült oldatához 60 °C-on gyorsan hozzáadunk 22,2 ml 30%-os vizes formaldehid-oldatot, majd a reakcióelegyet még 10 percen át 60 °C-on tartjuk és ezután gyorsan hozzáadunk 5,6 ml 70%-os perklórsavat. A reakcióelegyet ezután 20 °C-ra hűtjük, amikor is az heterogén lesz. Ezután a reakcióelegyhez 4 perc leforgása alatt hozzáadunk 7,2 g nátrium-bór-hidridet, majd 45 percen át keverjük, 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá és újabb 10 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 1000 ml vizet és 1000 ml metilén-kloridot adunk, majd további 10 percen át keverést végzünk. Dekantálás után a vizes fázist további 1000 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, 500 ml vízzel és 750 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, színtelenítő hatású aktívszén rétegén átszűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm) szárazra pároljuk. így 11 g nyers terméket kapunk, amelyet egy 30 cm átmérőjű, 200 g bázikus alumíniumoxidból álló oszlopon kromatográfiásan tisztítunk metilén-kloriddal eluálva és 60 ml-es frakciókat gyűjtve. A 2—24. frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, amikoris 7,7 g terméket kapunk, amelyet etil-acetát és izopropiléter 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítunk. így végül 5 g mennyiségben a 130 °C olvadáspontú l,12b-tran s z- 9-metoxi-1,2,3,4,6,7,12,12b-< oktahidro-1,12-metanooximetano-indolo[2,3-a]kinolizint kapjuk. Elemzési eredmények: számított: C = 72,46%, H = 7,43%, N = 9,39%, talált: C =72,4%, H =7,4%, N = 9,2%. A kiindulási anyagként használt 9-metoxi- 2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint az alábbiakban ismertetett módon állíthatjuk elő. 17 g l-[2-(5-metoxi-3-indolil)-etü]-2-piperidon 500 ml toluollal készült szuszpenziójához 2 perc leforgása alatt 17,2 ml foszfor(V)-oxid-kloridot adunk, majd a kapott reakcióelegyet keverés közben 80°C-on tartjuk 3 órán át. Ezután a reakcióelegyet 50 °C-ra lehűtjük, 400 ml vizet adunk hozzá és ismét 85 °C-on 30 percen át melegítjük. Lehűtése után a reakcióelegyhez 1000 ml vizet adunk, majd a szerves fázist (dekantálás útján szeparáljuk. À vizes fázishoz 50 °C-ra melegítése után 17 g nátrium-perklorát 180 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd a kivált csapadékot a csapadékos elegy 20°C-ra hűtése után kiszűrjük. így 18 g mennyiségben halványsárga kristályok alakjában 1,2,3,4,6,7,12 H-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorátot kapunk. Az így kapott perklorátból 16,5 g-ot feloldunk 1300 ml metanol és 1500 ml víz elegyében 55 °C-on, majd a kapott oldatot 40 °C-ra hűtjük és 10 perc leforgása alatt hozzáadunk 100 ml 4 n nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet ezután 10°C-on tartjuk 30 percen át, majd a kivált kristályokat kiszűrjük. így 8,5 g mennyiségben közel 130 °C olvadáspontú sárga kristályok alakjában 9-metoxi-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3,-a]kinolizint kapunk. A kiindulási anyagként használt l-[2-(5-metoxi-3-indolil)-etil]-2-piperidont az alábbi módon állíthatjuk elő. 140 ml vízből, 60 ml ecetsavból és 40 ml 1 n sósavoldatból álló elegyet 80 °C-ra melegítünk, majd hozzáadunk 5,52 g p-metoxi-fenil-hidrazint és 9,7 g l-(4,4-dietoxi-butil)-2-piperidont. A kapott oldatot ezután 80 °C-on tartjuk 2 órán át, majd 5 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 200 ml vizet, majd 150 ml metilén-kloridot. Dekantálás után a vizes fázist 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szín-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
