174882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12-metanooximetano-indolo-(2,3-a)kinolizi-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 174882 14 telenítő hatású aktívszén rétegén átszűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm) szárazra pároljuk. A kapott 10g-nyi maradékot 75 g szilikagélen (amelyből egy 2,7 cm átmérőjű oszlopot készítünk) kromatográfiásan tisztítjuk etil-acetáttal eluálva és 120ml-es frakciókat gyűjtve. A 4-12. frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így 7,5 g mennyiségben a 150°C olvadáspontú l-[2-(5-metoxi-3-indolil)-etil]-2-piperidont kapjuk. Az l-(4,4-dietoxi-butil)-2-piperidon az alábbiakban ismertetett módon állítható elő. 97 g 4,4-dietoxi-butil-amin 1800 ml metoxietanollal készült és visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott oldatához 19 óra leforgása alatt hozzáadjuk 130 g 5-bróm-valériánsav-etilészter 160 ml metoxietanollal készült oldatát. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük, a kivált ásványi sókat kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson (20 Hgmm) szárazra pároljuk. A kapott maradékot 1000 ml metilén-kloridban feloldjuk, majd az így kapott oldatot •először 500—500 ml vízzel kétszer, ezután pedig 500 ml 4%-os vizes citromsavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, színtelenítő aktívszén rétegén átszűrjük és szárazra pároljuk, így 122,5 g mennyiségben nyers l-(4,4-dietoxi-butil)-2-piperidont kapunk, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk. 8. példa 17,5 g 9-klór-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-ajkinolizin 1700 ml etanollal készült oldatához 60 °C-on gyorsan hozzáadunk 45,4 ml 30%-os vizes formaldehid-oldatot, majd a kapott reakcióelegyet még 10 percen át 60 °C-on tartjuk és ezután gyorsan hozzáadunk 11,5 ml 70%-os perklórsav-oldatot. Ezután a reakcióelegyhez 20 °C-ra hűtése után 3 perc leforgása alatt kis mennyiségekben keverés közben hozzáadunk 14,7 g nátrium-bór-hidridet, majd további 30 percen át keverünk és ezután az elegyhez még 350 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot és 500 ml vizet adunk. A reakcióelegyet még 20 percen át keverjük, majd 800 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot 1000 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, színtelenítő aktívszén rétegén átszűrjük és szárazra pároljuk. így 20 g nyers terméket kapunk, amelyet 150 ml etil-acetátból átkristályosítunk. így 11 g mennyiségben 154°C olvadáspontú fehér kristályok alakjában 1,12b-transz-9- k lór-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l,12-metanooximetano-indolo[ 2,3-a]kinolizint kapunk. Elemzési eredmények: számított: C =67,43%, H =6,33%, Cl = 11,71%, N =9,25%, talált: C =67,6%, H =6,3%, Cl = 11,8%, N =9,0%. A kiindulási anyagként használt 9-klór-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint az alábbi módon állíthatjuk elő: 16,5 g l-[2-(5-klór-3-indolil)-etil]-2-piperidon ' 375 ml toluollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 16,5 ml foszfor(V)-oxid-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on tartjuk 3 órán 5 át. Ezután a reakcióelegyet 30 °C-ra hűtjük, 750 ml vizet adunk hozzá és 85 °C-on 1 órán át újra melegítjük. Lehűtés és dekantálás után a szerves fázist 100 ml vízzel extraháljuk, majd a vizes fázisokat összeöntjük, 55 °C-ra melegítjük, ezt kö- 10 vetően pedig hozzáadjuk 16,5 g nátrium-perklorát 180 ml vízzel • készült oldatát. A képződött szuszpenziót ezután 15 °C-ra hűtjük és szűrjük. így 21 g mennyiségben közel 300 °C olvadásponté (bomlik) narancssárga kristályok alakjában 9-klór- 15 1,2,3,4,6,7,12H-hexahidro-indolo[2,3-a]kolizinium-perklorátot kapunk. 850 ml metanol és 500 ml víz visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozott elegyében az előző bekezdésben ismertetett módon előállított perklo- 20 rátsóból feloldunk 28g-ot, majd a kapott oldathoz azt lassan 5 °C-ra hűtve hozzáadunk 35 ml 4 n nátrium-karbonát-oldatot. A kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. így 17,5 g mennyiségben 147 °C olvadáspontú sárga kristályok alakjában 25 9-klór-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk. Az l-[2-(5-klór-3-indolil)-etil]-2-piperidon az alábbi módon állítható elő: 31 g vízmentes cink-klorid, 31 g p-klór-fenil-hid- 30 razin és 52,5 g l-(4,4-dietoxi-butil)-2-piperidon keverékét fokozatosan 115°C-ra melegítjük, a képződő etanolt pedig ledesztilláljuk. A melegítést folytatjuk, amikor is 170°C-nál exoterm reakció indul be, amely a reakcióelegy hőmérsékletét 240 °C-ra 35 emeli. A reakcióelegyet ezután 180°C-on tartjuk 4 órán át. Ezután lehűtjük, hozzáadunk 150 ml 2 n ecetsavoldatot és visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 percen át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyhez 150 ml metilén-kloridot adunk, majd de- 40 kantálás után a vizes fázist 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml vízzel, majd 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomá- 45 son (20 Hgmm) szárazra pároljuk. Az 56 g-nyi maradékot egy 5 cm-es átmérőjű, 500 g szilikagélből álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk etil-acetáttal eluálva és 400 ml-es frakciókat gyűjtve. A 8—15. frakciókat összeöntésük után szárazra párol- 50 juk. így 32 g mennyiségben a 158 °C olvadásponté 1 -[2-(5-klór- 3-indolil)-etil ]-2-pi peridont kapj uk. 9. példa 55 19 g 9-fluor-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[,2,3-a]kinolizin 1900 ml etanollal készült és 60 °C-ra melegített oldatához 1 perc leforgása alatt hozzáadunk 40,5 ml 30%-os formaldehid-oldatot, majd a 60 kapott reakcióelegyet keverés közben 10 percen át 60 °C-on tartjuk és ezután 1 perc leforgása alatt hozzáadunk 10,8 ml 70%-os perklórsav-oldatot. Ezután a reakcióelegyet, lehűtjük 20 °C-ra, majd kis adagokban hozzáadunk 14,3 g nátrium-bór-hidridet 65 és 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 7
