174882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12-metanooximetano-indolo-(2,3-a)kinolizi-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 174882 10 oldatot felvisszük egy 2,5 cm átmérőjű, 70 g szilíciumdioxidból készült oszlopra. Az oszlopot 1,7 liter metilén-kloriddal mossuk, majd az így kapott oldatból a metilén-kloridot csökkentett nyomáson (20 Hgmm) lehajtjuk, amikoris 15,9 g mennyiségben kristályos maradékot kapunk, amelyet 930 ml izopropiléterből végzett átkristályosítás útján tisztítunk. így 8,5 g mennyiségben a 158—159 °C olvadáspontú 1,12b-transz-10-fluor-l ,2,4,6,7,12,12b-oktahidro-1,12-me tanooximetano(2,3-a)indolokinolizint kapjuk. Elemzési eredmények: számított: C =71,31%, H =6,69%, 6,63%, N = 9,78%, talált: 71,40%, H = 6,65%, 6,75%, N = 9,60%. A 10-fluor-2,3,4,6,7,l 2-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin az alábbi módon állítható elő: 24 g l-[2-(6-fluor-3-indolil)etil]-piperidon 1 liter toluollal készült szuszpenziójához 30 perc leforgása alatt 24 ml foszfor(V)-oxid-klorid 100 ml toluollal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 80°C-on tartjuk 3 órán át. Ézután lehűtjük, majd keverés közben 550 ml desztillált vizet adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet újból 80 °C-on tartjuk 45 percen át, majd 50°C-ra lehűlni hagyjuk és a vizes fázist dekantálás útján elkülönítjük. A szerves fázist ugyanakkor 100-100 ml vízzel kétszer extraháljuk, majd az egyesített vizes fázisokhoz keverés közben hozzáadjuk 24 g nátrium-perklorát 240 ml desztillált vízzel készült oldatát. Ekkor csapadék válik ki. 4 °C-on 1,5 órán át végzett hűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük, így 30,4 g mennyiségben a 223 °C olvadáspontú 10- fi u o r -1,2,3,4,6,7,12H-hexahidro-indolo[ 2,3-a]-kinolizinium-perklorátot kapjuk. Az így kapott perklorátból 30,3 g-ot feloldunk 2,1 liter forrásban levő metanolban, majd a kapott oldathoz 2,1 liter desztillált vizet adunk és a vizes elegyet 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. Ezután a vizes elegyhez 100 ml 1 n vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, a kivált csapadékot pedig kiszűrjük és 500 ml desztillált vízzel mossuk. így 17,2 g mennyiségben a 134 °C olvadáspontú 10-fluor-1,2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[ 2,3-a]kinolizint kapjuk. Az l-[2-(6-fluor-3-indolil)-etil]-piperidon az alábbiakban ismertetett módon állítható elő: 22,7 g 6-fluor-triptamin 600 ml metoxietanollal készült oldatához 13,3 g vízmentes nátrium-karbonátot adunk, majd a kapott keveréket nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk. Ezután a keverékhez 3 nap leforgása alatt hozzáadjuk 26,5 g 5-bróm-valériánsav-etilészter 50 ml metoxietanollal készült oldatát, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást még 5 órán át folytatjuk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (20 Hgmm) szárazra pároljuk, a kapott maradékot pedig 300 ml vízzel felvesszük. A vizes oldatot 450-450 ml metilén-kloriddal négyszer extraháljuk, az egyesített extraktumot pedig először 100 ml 1 n sósavoldattal, majd 100—100 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett 0,2 g színtelenítő hatású aktívszén jelenlétében szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm) bepároljuk, amikor is 27,7 g kristályos maradékot kapunk. Ezt azután egy 3 cm átmérőjű, 125 g szilíciumdioxidból készült oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk 3,5 liter etil-acetáttal eluálva. Az eluátum bepárlása útján így 24 g mennyiségben a 146 °C olvadáspontú l-[2-(6-fluor-3-indolil)-etil]-piperidont kapjuk. A 6-fluor-triptamin a 846 675 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő. 6. példa 8,6 g 9-metil-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 750 ml etanollal készült szuszpenzióját 60 °C-ra melegítjük. így oldatot kapunk, amelyhez két perc leforgása alatt hozzáadunk 20,6 ml 30%-os vizes formaldehid-oldatot. A reakcióelegyet ezután 10 percen át 60 °C-on tartjuk, majd hozzáadunk 1 perc leforgása alatt 5,4 ml 70%-os perklórsav-oldatot és 20 °C-ra lehűtjük. Ekkor a reakcióelegyhez kis adagokban keverés közben 15 perc leforgása alatt 7,1 g nátrium-bór-hidridet adunk, majd további 30 percen át keverjük és ezután 375 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott keveréket 5 percen át keverjük, majd 400—400 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist színtelenítő hatású aktívszén jelenlétében szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm) szárazra pároljuk. így 9,8 g nyers terméket kapunk, amelyet egy 43 cm átmérőjű, 500 g bázikus alumíniumoxidból álló oszlopon kromatográfiásan tisztítunk metilén-kloriddal eluálva és 120ml-es frakciókat gyűjtve. A 2—14. frakciókból bepárlásuk útján 5 g termék különíthető el, amelyet 50 ml acetonból átkristályosítunk, így 3,3 g mennyiségben a 183 °C olvadáspontú 1,12b-transz-9-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l,12-metanooximetano-indolo[2,3-a]kinolizint kapjuk. Elemzési eredmények: számított: C = 76,56%, h =7,85%, N = 9,92%, talált: C =76,5%, h =7,6%, N = 9,7%, A kiindulási anyagként használt 9-metil-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[ 2,3-a]kinolizint az alábbiakban ismertetett módon állíthatjuk elő: 16 g 1 [2-(5-metil-3-indolil)-etil]-2-piperidon 450 ml toluollal készült oldatához 15 ml foszfor(V)-oxid-kloridot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 85 °C-on tartjuk 3 órán át. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, 200 ml vizet adunk hozzá és ezt követően keverés közben 90°C-on tartjuk 40 percen át. Ezután lehűtjük, majd a vizes fázis dekantálása után a szerves fázist 200 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 40 °C-ra melegítjük, majd 3 perc leforgása alatt 15 g nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
