174882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12-metanooximetano-indolo-(2,3-a)kinolizi-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 174882 4 Általában valamely III általános képletű vegyület és a formaldehid kondenzálását víz és egy alkohol, például víz és etanol elegyében 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A sóképzést a reakcióelegyhez egy megfelelő sav, például perklórsav adagolása útján végezzük. A formaldehid és a III általános képletű kiindulási vegyület relatív mennyiségétől, továbbá a reakció hőmérsékletétől és időtartamától függően az említett kondenzációs reakció egy, R helyén hidrogénatomot hordozó II általános képletű vegyület vagy egy, R helyén hidroxi-metilén-csoportot hordozó II általános képletű vegyület vagy e két vegyület keverékének képződéséhez vezethet. Ha az utóbb említett keverék képződik, akkor az ezután végrehajtott redukálás során is értelemszerűen termékelegy képződik, éspedig két I általános képletű célvegyület keveréke. Ez utóbbi keverékből a kétféle terméket egymástól fizikokémiai módszerek alkalmazásával, például frakcionált kristályosítás vagy kromatografálás útján választhatjuk el. Az R helyén hidroxi-metilén-csoportot hordozó II általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá valamely, R helyén hidrogénatomot hordozó II általános képletű vegyület és formaldehid reagáltatása útján. A III általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R2 és Rs jelentése a fenti, X pedig egy aniont, előnyösen perklorátiont vagy kloridiont jelent - bázikus közegben deprotonálunk. A deprotonálást általában nátrium-karbonát vizes oldatának adagolása útján végezzük. A IV általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy valamely V általános képletű vegyületet - ahol R2 és R, jelentése a fenti - foszfor(V)-oxid-kloriddal ciklizálunk, majd ezután a reakcióelegyhez adott esetben egy alkálifém-perklorátot, például nátrium-perklorátot adunk. A foszfor(V)-oxid-kloriddal végzett ciklizálást valamilyen szerves oldószerben, például benzolban, toluolban vagy diklór-etánban 20 UC és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az V általános képletű vegyületek az alábbi kétféle módszer valamelyikével állíthatók elő: 1) valamely VI általános képletű vegyületet — ahol R2 és R3 jelentése a fenti - 5-bróm-valériánsav-etilészterrel reagáltatunk, vagy 2) valamely VII általános képletű vegyületet — ahol R2 és R3 jelentése a fenti - 1-(4,4-dietoxi-butil)-2-piperidonnal reagáltatunk. Mindkét reakciót általában cink-klorid jelenlétében 180 °C közelében vagy híg sósavoldatban 80 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. Az l-(4,4-dietoxi-butil)-2-piperidon 5-bróm-valériánsav-etilészter és 4,4-dietoxi-butil-amin reagáltatása útján állítható elő. A III általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá Wenkert, E. és Wickberg, B. [J. Amer. Chem. Soc., 84, 4914 (1962) és ugyanitt, 87, 1580 (1965)] módszerével vagy Schut, R. N. és Leipzig, T. J. [J. Hét. Chem., 43, 101 (1966)] módszerével vagy Moinisson, G. O., Cetenko, W. és Shavel, J. [J. Org. Chem., 2771 (1964)] módszerével is. A deprotonálást általában egy ásványi eredetű bázissal, például nátrium-karbonáttal végezzük. Az I általános képletű vegyületek a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel optikai izomereikre szeparálhatók. Közelebbről úgy járunk el, hogy előállítjuk valamely I általános képletű vegyületnek egy optikailag savval alkotott sóját, majd a sót frakcionált kristályosítással elkülönítjük. Az optikailag aktív bázist sójából ezután szokásos módon különítjük el. A rezolválást előnyösen optikailag aktív 0,0’-di-(p-toluoil)-borkősavakkal végezzük. Az I általános képletű vegyületek kívánt esetben fizikai (kristályosítás vagy kromatografálás) vagy kémiai (sóképzés, a kapott só kristályosítása és bázikus közegben való elbontása) módszerekkel tisztíthatok. Az I általános képletű vegyületek kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikká, alakíthatók. A savaddíciós sók egy megfelelő savval vagy az utóbbi egy reakcióképes észterszármazékával, például egy megfelelő alkil-halogeniddel alkalmas oldószerekben végzett reagáltatás útján állíthatók elő. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartoznak például az alkoholok, éterek vagy klórozott szénhidrogének. A képződött savaddíciós sót az oldat betöményítése után kicsapjuk, majd szűrés vagy dekantálás útján elkülönítjük. Az I általános képletű vegyületek és utóbb említett származékaik - miként korábban már említettük — értékes gyógyászati hatásúak, éspedig agyi értágítók és az agyi vérkeringést fenntartó hatásúak. Állatkísérletekben hatásosnak találtuk őket intravénás beadás esetén 0,1 mg/testsúlykg és 5 mg/testsúlykg közötti dózisban, míg orális beadás esetén 5 mg/testsúlykg és 50 mg/testsúlykg közötti dózisban. Közelebbről: ezek a vegyületek jelentősen megnövelik olyan egerek túlélési idejét, amelyeket elzárva vagy pedig igen nagy magasságban tartunk, patkányok esetében csökkentik az agykérgi elektrogenézis helyreállításához szükséges időt helyi vértelenség eredményeképpen jelentkező pillanatszerű agyi hypoxia után: elaltatott kutyáknál növelik a koszorúéren és a combi artérián átáramló vér mennyiségét. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek további előnye az, hogy toxicitásuk csekély, így például egereknek orálisan beadva az 50%-os letális dózisuk (DLS0) általában nagyobb 200 mg/testsúlykg értéknél. Gyógyászati célokra az I általános képletű vegyületeket szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható sóik formájában használjuk. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Az alábbi példákban az egyes végtermékek, közelebbről az l,12b-transz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-1,12-metanooximetano-indolo[2,3-a]kinolizin szerkezetét röntgenkrisztallográfiás úton határoztuk meg, míg az R és Rt helyén hidrogénatomot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
