174882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12-metanooximetano-indolo-(2,3-a)kinolizi-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 174882 6 hordozó többi I általános képletű vegyidet szerkezetét a spektrumadatok összehasonlítása alapján igazoltuk. 1. példa 1 g 2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 50 ml etanollal készült oldatához 5 ml 40%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át 70 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyhez először 2 ml perklórsavat, majd 30 perc leforgása alatt kis adagokban 2 g nátrium-bór-hidridet adunk. 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat adagolása után a reakcióelegyet 200 ml kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 80 g szilikagélből készült oszlopon kloroformos oldata formájában átbocsátjuk. Az első kloroformos frakciók eluálása (közel 1 liternyi eluátum) útján 1,1 g l,12b-transz-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-1,12-metanooximetano-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk, amelynek olvadáspontja etil-acetátból végzett kristályosítás után 150°C és az alábbi tulajdonságokkal rendelkezik: Infravörös spektrum (kloroformos oldatban felvéve): csúcsok 2860—2800 és 2755 cm "*-nél, amelyek a transz-kinolizidin-vázra jellemzők (úgynevezett Bohlmann-féle sávok). Tömegspektrum: csúcsok 268 (M+ 100%), 267 és 237 m/e-nél. NMR-spektrum (CDCl3-ban felvéve): 4H aromás rezgések 7,6 és 6,9 p.p.m.-nél, 2H (Na-CH2-0): 2 dublett 5,78 és 4,85 p.p.m.-nél (JAB = 12 Hz), 2H (OCH2-CH=): 2 kvadruplett 3,92v és 3,3 p.p.m.-nél (JAB = 12 Hz, JAX =4 Hz és JBX =x 10 Hz). A megfelelő tartarátot úgy állítjuk elő, hogy a fentiekben kapott szabad bázisból 1,1 g-ot feloldunk 40 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 0,3 g borkősav 30 ml metanollal készült oldatát adjuk. A metanol lehajtása során a só kicsapódik, ekkor megszárítjuk. így 1,1 g l,12b-transz-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-1,12-metanooximetano-indolo[2,3-a]kinolizin-tartarátot kapunk, amelynek olvadáspontja 222 °C (hozam: 79%). 2. példa 0,1 g 2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 20 ml etanollal készült oldatához 2 ml 40%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, majd a kapott reakcióelegyet keverés közben 15 percen át 60 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet betöményítjük, majd 0,1 ml perklórsavat adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd vízzel mossuk, így 85 mg perklorátsót kapunk, amely egy csepp tömény nátrium-karbonát-oldattal végzett meglúgosítás után 35 mg 2,3,4,6,7,12-hexahidro-l,12-metanooximetano-indolo[2,3-a]kinolizint ad az alábbi jellemzőkkel: Tömegspektrum: csúcs 266 (M+ 100%) m/e-nél. NMR-spektrum (CDCl3-ban felvéve): 4H aromás rezgések 7,6 és 6,9 p.p.m-nél, 2H (Na-CH2-0): 1 szingulett 5,8- p.p.m.-nél, 2H(0—CH2): 1 széles szingulett 4,45 p.p.m.-nél. 3. példa a) 1 g l,2,3,4,6,7,12H-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorát 100 ml etanollal készült oldatához 0,3 g nátrium-karbonátot, majd 25 ml 40%-os vizes formaldehid-oldatot adunk. A reakcióelegyet ezután 60 °C-op tartjuk 30 percen át, majd lehűtése után 200 ml vizet adunk hozzá és a vizes elegyet 200 ml kloroformmal extraháljuk. A kapott extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot 100 ml metanolban oldjuk. A kapott metanolos oldathoz 10 perc leforgása alatt 1 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Amikor a reakció befejeződött, a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, amikoris 0,45 g mennyiségben a 148 °C olvadáspontú 1,12b-transz-l-hidroximetil-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-1,12-metanooximetano-indolo[2,3-a ]k i n o 1 i z i n t kapjuk. A termék további azonosítási adatai az alábbiak: Tömegspektrum: csúcs 298 (M+ 100%) m/e-nél, NMR-spektrum (CDCl3-ban felvéve): 4H aromás rezgések 7,55 és 7 p.p.m. között, 2H(Na-CH20): 2 dublett 5,88 és 4,99 p.p.m.-nél (JAB = 12 Hz), 4H (—O—CH2 —C-CH2 —OH): széles sáv 3,6 p.p.m.-es központtal. b) Az a) lépésben kapott vegyület hidrokloridsóját úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet minimális mennyiségű metanolban oldjuk, majd a kapott oldathoz néhány csepp tömény (12 normál) sósavoldatot adunk. A kivált sót etil-acetát és metanol 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, amikoris a 218—219 °C olvadáspontú kívánt hidrokloridsót kapjuk. c) Az l,12b-transz-l-hidroximetiÍ-l,2,3,4,6,7,- 12,12b-oktahidro-l,12 - metanooximetano-indolo[2,3-a]kinolizin előállítható 2,3,4,6,7,12,hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből kiindulva is: 1 g 2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 1 ml etanollal készült oldatához 40 ml 40%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet 30 percen 60 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 50 ml metanollal hígítjuk, majd 6 g nátrium-bór-hidriddel redukáljuk. Ezt követően a reakcióelegyhez még 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd kétszer 200—200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumot szokásos módon feldolgozzuk, amikoris a példa a) részében előállított vegyülettel azonos terméket kapunk. 4. példa 4,6 g 10-metoxi-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 460 ml etanollal készült oldatát 60 °C-ra melegítjük, majd az oldathoz nitrogénatmoszférában 1 perc leforgása alatt hozzáadunk 9 ml 30%-os vizes formaldehid-oldatot. A reakcióelegyet ezután pontosan 10 percen át 65 °C-on tartjuk, majd 2,39 ml 70%-os perklórsav-oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
