174875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív, 3-helyzetben szubsztitiált fahélysavamidok előállítására
3 174875 4 J. Pharmacol. Exp. Therap. 106, 319—330 (1952) folyóiratban. Az (1) általános képletben X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, és R hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkil-csoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek transz-szerkezetű képviselői és az a származék, ahol R etil-csoport és X brómatom rendkívül kedvező görcsoldó hatást mutat a fenti farmakológiai vizsgálatoknál. Az (I) általános képlet keretébe tartozó más fontos származékok a következők: 3-bró m-N-metilfahéjsavamid, 3-bró-n-N-n-propilfahéjsavamid, 3-bró m-N-izopropilfahéjsavamid, 3-klór-N-metilfahéjsavamid, 3-klór-N-etilfahejsavamid, 3-klór-N-n-propilfahéjsavamid, Az (I) általános képletű vegyületeket általában a fahéjsavamidokhoz hasonló szerkezetű vegyületek előállítására leírt módszerekkel állíthatjuk elő. a) Eljárásváltozat Egyik eljárásváltozat szerint a találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű amint, ahol R hidrogénatom vagy valamely 1—3 szénatomos alkil-csoport a megfelelő (II) általános képletű m—X—fenü—CH=CHC02 H savval, ahol X jelentése az (I) általános képletnél megadott, vagy ennek valamely reakcióképes származékával, így tioészterrel, észterrel (például olyan alkilészterrel vagy tioészterrel, ahol az alkilrész 1—4 szénatommal rendelkezik), valamely amiddal, savhalogeniddel (például savkloriddal) vagy egy savanhidriddel, acilezünk. A reakciókörülmények széles határok között változhatnak az acilezőszer természetétől függően, általában a reakcióban résztvevő anyagokat valamely közömbös folyékony közegben, így éterben, benzolban, toluolban vagy ciklohexánban, visszafolyatás közben forraljuk. A szintézis egyik igen megfelelő módja szerint a savkloridot a megfelelő aminnal reagáltatjuk. Előnyösen egy egyenértéknyi halogenidet használunk két vagy több egyenértéknyi aminnal, de az amin ■moláris feleslegét más bázissal, így trietilaminnal, piridinnel, dimetilanilinnel, valamint nátrium- vagy káliumkarbonáttal, helyettesíthetjük. Nagy számú poláros vagy nem-poláros folyékony közeget használhatunk, mégpedig vizet, alkanolokat, így metanolt, etanolt és hasonlókat, továbbá étert, dioxánt, benzolt, toluolt, xilolt, petrolétert, ciklohexánt, tetrahidrofuránt, kloroformot és széntetrakloridot. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, általában -10 °C-tól a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletéig terjed. b) Eljárásváltozat Az (I) általános képletű vegyületeket valamely (III) általános képletű alkoholból vagy a (IV) általános képletű aldehidből közvetlenül is előállíthatjuk 10 °C alatti hőmérsékleten, e képletekben X az (I) általános képletnél megadottakat jelenti, oly módon, hogy e vegyületeket valamely IX általános képletű aminnal — ahol R jelentése a megadott - nikkelperoxid jelenlétében valamely közömbös folyékony közegben, így éterben, benzolban, tetrahidrofuránban vagy valamely szénhidrogénben reagáltatjuk. c) Eljárásváltozat Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű anúdot, - ahol R jelentése a megadott és W egy eltávolítható csoport, például —CO-H (formamid), -CO-alkil, ahol az alkilgyök például 1—4 szénatomos (amid), —CONH2 (karbamid) , —COO—alkil (az alkil-csoportban 1—4 szénatomot tartalmazó uretán), vagy —CONHR, ahol R jelentése a megadott, egy (II) általános képletű savval - ahol X jelentése a megadott — vagy ennek valamely reakcióképes származékával, például savanhidriddel vagy savhalogeniddel, előnyösen savkloriddal, reagáltatunk. Anhidrid használata esetén katalitikus mennyiségű kénsav alkalmazása előnyös. A reagálandó anyagokat általában együtt melegítjük valamely folyékony közegben. d) Eljárásváltozat Egy további módszer (I) általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy vizet, halogénhidrogént vagy molekuláris halogént hasítunk le valamely (VI) általános képletű vegyületről, ahol A és B mindegyike halogénatom lehet, vagy az A és B egyike halogénatom vagy hidroxil-csoport, a másika pedig hidrogénatom, X és R jelentése pedig megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal. így például víz eltávolítását a (VI) általános képletnek megfelelő a- vagy /3-hidroxi-vegyületekből valamely dehidratáló szerrel, így valamely bázissal (például vizes nátriumhidroxiddal), vagy tömény kénsavval vagy polifoszforsawal végezzük. A monohalogén közbenső termékeket valamely bázissal (például káliumhidroxiddal vagy dimetilanilinnal) kezelhetjük vagy csupán melegítéssel távoli tjük el a hidrogénhalogenidet. A dihalogén közbenső termékeket redukálhatjuk, például cinkkel és etanollal vagy a dijód-vegyületekké alakítjuk káliumjodiddal és ezt követően molekuláris jódot távolítunk el. A (II) általános képletű közbenső savakat hagyományos szerves szintetizáló módszerekkel, így Perkin-szintézissel, Reformatsky reakcióval és Knoevenagel kondenzációval, állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek az emlősök, így egerek, kutyák, macskák és különösen az ember görcsös betegségeinek a kezelésére vagy a görcsök kialakulásának a megelőzésére használhatók. Ezek a vegyületek elsősorban súlyos és kevésbé súlyos epilepsziás rohamok, pszichomotorikus epi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
