174857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált arilalkiaminok előállítására
5 174857 6 zett redukciójával, majd adott esetben ezt követő alkilezéssel állíthatjuk elő. A IX, illetve XI általános képletű benzilhalogenideket előnyösen egy megfelelő toluol halogénezésével, például N-bróm-szukcinimiddel széntetrakloridban adott esetben gyökképző, például dibenzoilperoxid hozzáadásával vagy ultraibolya besugárzással állíthatjuk elő. Az I általános képletű új vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, nevezetesen enyhe vérnyomást csökkentő hatás mellett elsősorban szelektív szívfrekvenciát csökkentő hatásuk van. Például a következő vegyületek biológiai tulajdonságait részletesebben is megvizsgáltuk: A = 5,6-dimetoxi-2N-[3-(2-/3,4-dimetoxi/-feniletil-metil-amino)-propil ]-ftálimidin-hidroklorid, B = 5,6-dimetoxi-2-[3-(2-/3,4-dimetoxi/-feniletil-metil-amino)-propil ]-1,2-benzizotiazolin-l ,1 -dioxid-hidroklorid, C = 5,6-metiléndioxi-2N-[3-(2/3,4-metiléndioxi/-feniletil-metilamino)-propil]-ftálimidin-hidroklorid, D = 5,6-dimetoxi-2N-[3-(2-/3,4-metiléndioxi/-feniletil-metilamino)-propil]-ftáHmidin-hidroklorid és E = 5,6-etiléndioxi-2N-[3-(2-/3,4-metiléndioxi/-feniletil-metüamino)-propil]-ftáUmidin-hidroklorid. (1.) A szívfrekvenciára kifejtett hatás narkotizált tengerimalacokon Uretánnal narkotizált tengerimalacok szívfrekvenciáját elektrokardiogrammal regisztráltuk. A vizsgált anyagokat 0,5—20 mg/kg közötti növekvő intravénás adagokban adtuk be. A következő táblázat tartalmazza a szívfrekvencia változását: Vegyület Adag mg/kg i. V. n A szívfrekvencia %-os csökkenése 0,5 3-23,5 1,0 3-36,1 2,0 3-47,2 A 5,0 3-51,6 10,0 3-59,1 20,0 3-67,2 0,5 5- 9,8 1,0 5-20,0 B 2,0 5-27,4 5,0 5-37,6 10,0 5-46,9 20,0 5-53,9 (2.) Hatás a tengerimalac szívpitvar frekvenciájára Vegyes ivarú, 300-400 g-os tengerimalacok izolált, spontán lüktető szívpitvarait Tyrode-oldattal készült szervfürdőben vizsgáltuk. A tápoldatba karbogént ^95% oxigén + 5% széndioxid) vezettünk, és állandóan 30 °C-on tartottuk. Az összehúzódásokat izometrikusan nyúlásgátló bélyeggel Grass-féle poligráffal regisztráltuk. A vizsgálati anyagot a szervfürdőhöz adtuk, és a végső hígítás 10_s g/ml volt. Vegyületenként 5 pitvart vizsgáltunk. A következő táblázatban megadjuk a szívfrekvencia átlagos százalékos csökkenését 5 pitvar alapján 10“? g/ml koncentráció mellett: Vegyület Frekvencia-csökkenés %-ban A-52 C-60 D-51 E-48 (3.) Akut toxicitás A vegyületek akut toxicitását egereken vizsgáltuk perorális, illetve intravénás beadással. A megfigyelési idő 14nap volt. Az LDS0 értékéti a különböző nagyságú adagok hatására a megfigyelési időn belül elpusztult állatok százalékos arányából határoztuk meg [J. Pharmacol, exp. Therap, 96, 99 (1949)]: Vegyület LDS0 A 98 mg/kg i.v. A 1570 mg/kg p.o. B 100 mg/kg i.v. Az I általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat gyógyászati felhasználásra adott esetben egyéb hatóanyagokkal kombinálva a szokásos galenikus gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, porokká, szuszpenziókká, oldatokká vagy kúpokká dolgozhatjuk fel. Az egyszeri adag 20-300 mg, előnyösen 25—200 mg. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat kovasavgélen végeztük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
