174848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15,15-etiléndioxi-prosztánsav-származékok előállítására
7 174848 8 A 13,14- és/vagy 5,6-kettőskötés hidrogénezését önmagában ismert módon hidrogénatmoszférában, nemesfém-katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Katalizátorként például szénre lecsapott 10% palládiumot használunk. Ha szobahőmérsékleten hidro- 5 génezünk, úgy mind az 5,6-, mind a 13,14-kettőskötés telítődik. Alacsony hőmérsékleten, előnyösen —80 °C és —10 °C között a cisz-5,6-kettőskötés hidrogénezése a transz-13,14-kettőskötés hidrogénezése előtt megy végbe. A cisz-5,6-kettőskötés 10 szelektív redukciója transz-13,14-kettőskötés egyidejű jelenléte esetén nikkel-borid vagy trisz(trifenil-foszfin)-ródiurg(I)-klorid katalizátorral is megvalósítható. Az olyan I általános képletű prosztaglandinszár- 15 mazékok, ahol R! hidrogénatomot jelent, megfelelő szervetlen bázisok alkalmas mennyiségével semlegesítve sókká alakíthatók át. Ha például a megfelelő PG-savat a bázis sztöchiometrikus mennyiségét tartalmazó vízben oldjuk, a víz lepárlása vagy víz- 20 zel elegyedő oldószer, például alkohol vagy aceton hozzáadása után a szilárd szervetlen sókhoz jutunk. Aminsó előállítása céljából a PG-savat alkalmas oldószerben, például etanolban, acetonban, dietil- 25 -éterben vagy benzolban oldjuk és az oldathoz legalább sztöchiometrikus mennyiségű amint adunk. Ekkor a só szokás szerint szilárd formában válik ki. Az I általános képletű vegyületek előállításán 30 kívül a leírás ismerteti a III—X általános képletű közbenső termékek előállítását is. Táblázat Vizsgált vegyület Patkányok abortuszára gyakorolt relatív hatás (pgf2ű = D 1 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11- -dihidroxi-15,15- -etiléndioxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-prosztadiénsav-metil-észter 100 2 (5 Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R)-9,11 - -dihidroxi-15,15-etiléndioxi-16-fenoxi-17,18,19,20- -tetranor-prosztadiénsav 10 3 (5Z,13E)-(8R,9S, 11 R, 12R)-9,11- -dihidroxi-15,15-etiléndioxi-16-fenoxi-17,18,19,20- -tetranor-prosztadiénsav-p-fenil-fenacil-észter 30 4 (5Z,13EM8R,9S,11R,12R)-9,11- -dihidroxi-l 5,15-etiléndioxi-17-fenil-18,19,20--trinor-prosztadiénsav-metil-észter 30 Az I általános képletű új prosztánsavszármazékok értékes gyógyszerek, mivel hasonló hatásspektrum mellett lényegesen erősebb és mindenekelőtt lényegesen elhúzódóbb hatást mutatnak, mint a megfelelő természetes prosztaglandinok. Az E-, D- és F-típusú új prosztaglandin-analógok erős luteolitikus (sárgatestoldó) hatást fejtenek ki, vagyis luteolízis kiváltásához lényegesen kisebb adagolás elégséges, mint a megfelelő törzs-prosztaglandinok esetében. Abortusz előidézéséhez is kisebb mennyiségek szükségesek az új prosztaglandin-analógokból, mint a törzs-prosztaglandinokból. Érzéstelenített patkány- és izolált patkányméh izotóniás méhösszehúzódásának vizsgálata is azt mutatja, hogy a találmány szerinti anyagok lényegesen hatásosabbak és hatásuk hosszabb időn át fennmarad, mint a természetes prosztaglandinok esetében. Az új prosztánsavszármazékok egyszeri alkalmazás után alkalmasak menstruáció indukálására vagy terhesség megszakítására, mint az a következő táblázatból látható, ahol a találmány szerinti 1-12 vegyületet hasonlítjuk össze a természetes PGFjavai. A vizsgálatokat terhes patkányokon szokásos módszerek szerint végeztük el. így patkányokat a terhesség 4—7. napján szubkután kezeltük a találmány szerinti vegyületekkel. A 9. napon az állatokat megöltük és méhükben petebeágyazódási helyeket kerestünk. 5 (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9-35 -hidroxi-11-oxo-15,15--etiléndioxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-prosztadiénsav-metil-észter 10 40 6 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11- -dihidroxi-15,15-etiléndioxi-16-fenoxi-17,18,19,20- -tetranor-prosztadiénsav-45 -butil-észter 30 7 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11- -dihidroxi-15,15-etiléndioxi-17-fenil-18,19,20- 50 -trinor-prosztadiénsav-p-fenil-fenacil-észter 10 8 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-55 -dihidroxi-15,15-etiléndioxi-15 -(4-klór-fenil)-16,17,18,19,20-pentanor-prosztadiénsav-metil-észter 10 60 9 (5Z,13EK8R,9S,11R,12R)-9,11- -dihidroxi-15,15-etilén-dioxi-16-(4-fluor-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-65 -prosztadiénsav 3 4
