174848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15,15-etiléndioxi-prosztánsav-származékok előállítására
9 174848 10 Táblázat folytatása Patkányok abortuszára Vizsgált vegyület gyakorolt relatív hatás (PGF^l 10 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11- -dihidroxi-15,15-etiléndioxi-1 5-(4-klór-fenil)- 16,17,18,19,20-pentanor-prosztadiénsav-p-fenil-fenacil-észter 3 11 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11- -dihidroxi-15,15-etiléndioxi-16-(2-naftil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-prosztadiénsav-metil-észter 3 12 (5Z,13E)<8R,9S,11R,12R)-9,11- -dihidroxi-15,15-etilén-dioxi-15-(4-klór-fenil)-16,17,18,19,20-pentanor-prosztadiénsav-(4-bifenilil)-észter 3 Mint a táblázat mutatja, a találmány szerinti vegyületek - összehasonlítva PGF2a 1 mg/állat dózisával - 3-100-szor kisebb dózisban fejtenek ki ugyanolyan jó abortiv hatást. Az űj prosztánsavszármazékok, mint például az (5Z,13EH8R,9S,11R,12R)-9,11- dihidroxi-15,15-etilé n-dioxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-prosztadiénsav-metil-észter, nőstény emlősök, mint marhák, majmok, nyulak, disznók, juhok stb. szexuális ciklusának szinkronizálására is alkalmasak. Gyakorlati alkalmazás céljából a találmány szerinti vegyületek 0,1-2 mg/emlősállat dózisokban adhatók, például marhák szexuális ciklusának szinkronizálására. A hatóanyagot előnyösen folyékony formában alkalmazzuk, például olajos oldatokban, melyekhez adott esetben oldódást elősegítő anyagokat is adhatunk. Előnyben részesítjük a benzil-benzoát/ricinusolaj 1 : 3 keveréket. A találmány szerinti anyagok jóval szelektívebb hatással rendelkeznek, mint a természetes prosztaglandinok, mint az pl. simaizomzatú szerveken végzett vizsgálatok során kitűnt. Kimutatható volt például, hogy igen jó hatást gyakorolnak a méhizomzatra, míg a tengerimalac-csípőbélen vagy izolált nyúl-légcsövön kismérvű ingerlés volt észlelhető. A PGE-sorba tartozó találmány szerinti hatóanyagok izolált nyúl-légcsőre in vitro légcsőtágító hatást gyakorolnak és erősen gátolják a gyomorsavkiválasztást és szabályozóig hatnak szív-ritmuszavaroknál. A PGA- és PGE-sor új vegyületei ezenfelül csökkentik a vérnyomást és vizelethajtó hatásúak. Az F-sorba tartozó találmány szerinti hatóanyagok a légcsőre kisebb mértékben gyakorolnak öszszeszorító hatást, mint a természetes PGF2a, ami nagy előnyt jelent a gyógyászati alkalmazásnál. Gyógyszerként való felhasználáshoz a hatóanyagok belégzésre, orális vagy parenterálís adagolásra alkalmas formába vihetők át. Belélegzéshez célszerűen aeroszol- vagy permetezhető oldatokat állítunk elő. Orális alkalmazásra például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak. Parenterálís adagoláshoz steril, injiciálható, vizes vagy olajos oldatokat használunk. A találmány azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítását is magában foglalja, amelyek I általános képletű vegyületeket tartalmaznál, hatóanyagként, szokásos segéd- és hordozóanyagokkal együtt. A találmány szerinti hatóanyagok a galénuszi gyógyszerészeiben ismert és szokásos segédanyagokkal kombinálva például abortusz előidézésére, ciklus-szabályozásra vagy szülés megindítására alkalmas készítmények előállítására szolgálnak. Ebből a célból 0,01-10 jug/ml aktív vegyületet tartalmazó steril vizes oldatok intravénás infúzió formájában használhatók. Vizes izotóniás oldatok előállítására az I általános képletű * savak és sók különösen alkalmasak. Az oldékonyság fokozása céljából alkoholok, mint etanol és etilénglikol adhatók a készítményhez. A II és a III általános képletben Ac alifás vagy aromás karbonsavak acilcsoportját jelenti. Alifás karbonsavcsoportok például az acetil-, propionil-, butiril-, valeril-, hexanoil- és heptanoilcsoport, de hosszú láncú, elágazó és halogénatommal, aminovagy hidroxilcsoporttal helyettesített alifás karbonsavak acilcsoportjai is előfordulhatnak. Aromás karbonsavcsoportokként megemlítjük a benzoil-, p-toluil-, p-nitro-benzoil-, p-fenil-benzoil-csoportot stb. 1. példa a)( 1 S,SR,6R,7R)-6-[(E)-3,3-etiléndioxi-4- -fenoxi-1 -butenil ]-7-benzoil-oxi-2-oxa-biciklo[3.3.0 Joktan-3-on III általános képlet: A = transz—CH=CH—csoport, D = CH2 -csoport, E = -0-, R4 = fenilcsoport, Ac = benzoilcsoport. 2 g ( 1 S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-Oxo-4-fenoxi-1 -butenil] -7 -benzoil-oxi-2-oxa- biciklo[3.3.0]oktan-3-ont (forráspont 134 °C, előállítva a 2 223 365 számú NSzK-beli nyilvánosságrahozatali irat szerint), 5 ml etilénglikolt és 30 mg p-toluolszulfonsavat 50 ml benzolban, vízleválasztóval, visszafolyatás közben fonalunk. Lehűlés után éterrel hígítjuk, egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel rázzuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopkromatográflával tisztítjuk. Éter/hexánna1 (7:3) 1,8 g címben megnevezett vegyületet eluálunk színtelen olaj alakjában. IR (infravörös spektrum) (CHCl3-ban): 1770, 1715, 1590, 1500, 970 cm'1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
