174845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkapto-alkil-szulfonil-prolin-származékok előállítására
3 174845 4 atomos alkanolban nátrium- vagy káliumhidroxiddal reagáltatva, az észtercsoportot és az Rt csoportot eltávolítjuk, és megsavanyítás után az I általános képletű szabad savat kapjuk, azaz R és Rí hidrogénatomokat jelentenek. Előnyösen olyan IV általános képletű tiolt használunk, amelynek képletében Rt kevés szénatomos alkanoil-csoportot jelent, például tiol-ecetsavat, és így olyan V általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rt kevés szénatomos alkanoil-csoportot jelent. Olyan 1 általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí hidrogénatomot jelent, úgy állítunk elő, hogy az V általános képletű vegyületet az észtercsoport eltávolítása előtt vagy után ammóniával vagy tömény ammóniumhidroxid-oldattal reagáltatjuk. A prolin-észterek a 851 361 számú belga szabadalmi leírásnak megfelelő 2 703 828 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban leírt módszerrel állíthatók elő. Az I általános képletben a csillag aszimmetrikus szénatomot jelöl. Azok a vegyületek előnyösek, amelyekben a molekula prolil-része L-alakban van. További kísérleti részleteket a példákban szemléltetünk. A találmány szerinti vegyületek az angiotenzint átalakító enzimet gátolják, és vérnyomáscsökkentő szerekként, különösen angiotenzin okozta magas vérnyomás csökkentésére használhatók. Az angiotenzint átalakító enzimet gátló, találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt magas vérnyomású emlősnek beadva, gátolja a renin ->■ angiotenzin I -> angiotenzin II átalakulást, és a magas vérnyomást csökkenti vagy enyhíti. A magas vérnyomás csökkentésére 1-1000 mg/kg, előnyösen 10-200 mg/kg egyetlen vagy előnyösen 2—4 részre osztott napi adag elegendő. Ezen a téren az Engel módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 143, 483 (1973)] szerint végzett modell állatkísérletek értékes útmutatásul szolgálnak. A gyógyszerkészítményt előnyösen perorálisan adjuk be, de szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális adagolás is alkalmazható. Az I általános képletű vegyület vagy vegyületek a perorális beadás céljára tabletták, kapszulák vagy elixirek alakjában alkalmazhatók. Parenterális beadás céljára steril oldatokat vagy szuszpenziókat használhatunk. Az i általános képletű vegyületek *50-1500 mg mennyiséget farmakológjailag elfogadható vivő-, kötő-, hordozó-anyaggal, tartósító-, stabilizáló-, ízesítőszerrel elkeverve, az elfogadott gyógyszerészi gyakorlat szerinti szokásos adagegység alakjában állíthatjuk elő. A hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy biztosítsuk a fenti határok közötti adagegységet. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celáus-fokban adjuk meg. 1. példa 1 -I [ 2-{ Acetil-tio)-etil ]-szulfonil/-L-prolin a) 1 -( Vinil-szulfonil)-L-prolin-terc-butilészter 6,9 g (0,04 mól) L-prolin-terc-butilésztert és 14 ml (0,1 mól) trietil-amint 200 ml diklór-metánban oldunk, és a kapott oldathoz keverés és jégfürdőben való hűtés közben 20 perc alatt hozzáadjuk 8,2 g (0,05 mól) 2-klór-etánszulfonil-klorid 100 ml diklór-metánnal készült oldatát. További két órai keverés után a reakciókeveréket 5%-os káliumhidrogénszulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A félig-szilárd maradékot 350 ml kovasavgélen kromatografáljuk, és 1 :1 arányú etilacetát-hexán-eleggyel eluáljuk. A főfrakcióban levő l-(vinil-szulfonil)-L-prolin-terc-butilésztert dietil-éter és ciklohexán elegyéből átkristályosítva, 7,1 g (68%) terméket kapunk. Olvadáspontja 84—87°. b) 1 -/[ 2-(Acetil-tio)-etil ]-szulfonil/-L-prolinterc-butilészter 5,0 g (0,0192 mól) l-(vinil-szulfonil)-L-prolin-terc-butilésztert, 2,8 ml (0,02 mól) trietil-amint és 1,43 ml (0,02 mól) tiol-ecetsavat 100 ml dietil-éterbe keverünk, majd éjjelen át állni hagyjuk. A reakciókeveréket 5%-os kálium-hidrogénszulfát-oldattal, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és végül nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vákuumban bepárolva, sárga olajat kapunk. Az eljárást fele mennyiségű trietil-aminnal és tiol ecetsavval megismételjük. Az a) szakasz szerint feldolgozva, a kapott nyers terméket kovasavgéllel töltött rövid oszlopon szűrve és dietil-éter-hexán-elegyből átkristályosítva, 2,9 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 46-50 ° c) l-/[2-(Acetil-tio)-etil]-szulfonil/-L-prolin A b) szakasz szerint előállított 2,9 g (0,0086 mól) terc-butilésztert 15 ml anizol és 45 ml trifluor-ecetsav keverékében feloldjuk, és az oldatot 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott gyantás maradékot etilacetátban felvesszük, és nagy mennyiségű hexánnal extraháljuk. A felülúszó réteget dekantálva, az eljárást megismételve és a kapott félig szilárd terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva, 1,9 g (78%) terméket kapunk. Olvadáspontja 63-67°. [a]D = -59,3° (c=l,07, dimetil-formamid). 2. példa l-[(2-Merkapto-etil)-szulfonil]-L-prolin 640 mg (0,0023 mól) l-/[2-(acetil-tio)-etil]-szulfoníl/-L-prolint 5 ml víz és 5 ml tömény ammóniumhidroxid-oldat elegyében feloldjuk, és az oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
