174840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-helyettesített imidazol-származékok előállítására
3 174840 4 amelyek képesek az R2H általános képletű vegyületből egy protont eltávolítani és így az R2 ^ általános képletű aniont - ahol R2 jelentése a fentivel egyező — képezni. Ilyen bázisok azok, amelyeknek pKa-értéke nagyobb, mint 12, ilyenek például az alkálifém-alkoxidok, mint nátrium-metoxid vagy nátrium-etoxid, továbbá a fém-hidridek, mint a nátrium-hidrid, különösen ez utóbbiak bizonyultak erre a célra előnyöseknek. Ha a reakcióhoz alkalmazott R2H általános képletű vegyület már önmagában is eléggé bázisos, például ha R2 H általános képletű vegyületként piperidint alkalmazunk, akkor nincs szükség további bázis alkalmazására. Olyan esetekben, amikor az R2H általános képletű vegyület rendkívül illékony, például amikor R2 egy —NH2 általános képletű csoportot képvisel, előnyös, ha az R2H általános képletű vegyületet valamely fém-vegyülete alakjában, például nátrium- vagy lítiumvegyület alakjában alkalmazzuk, ilyen előnyös fémvegyület például a nátrium-amid. Az R2H általános képletű vegyületet előnyösen csekély feleslegben alkalmazzuk. A fent leírt reakciót valamely szerves oldószerben folytatjuk le, oldószerként előnyösen például metanol, etanol, propanol, butanol, aceton, acetonitril, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid alkalmazható. A reakciót előnyösen a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, tehát általában körülbelül 25 °C és 200 °C közötti, különösen előnyösen körülbelül 65 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióidő általában 20 perctől körülbelül 24 óráig, előnyösen 20 perctől 3 óráig terjedhet. A reakcióelegy feldolgozása előnyösen oly módon történik, hogy a kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a kivált trialkil- vagy trifenil-foszfin mellékterméket szűréssel elkülönítjük. A szűrletet a szükséghez képest extraháljuk, majd bepároljuk és így maradékként a fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületet kapjuk. Gyakran kívánatos lehet ezt a (II) általános képletű vegyületet valamely sóvá, például hidrokloriddá átalakítani. Az ilyen sókat oly módon képezzük, hogy a (II) általános képletű imidazol-származékot valamely savval vagy e sav oldatával, például éteres vagy etanolos sósavoldattal reagáltatjuk és az így kapott sót valamely erre alkalmas oldószerből kristályosítjuk. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű 4-(triszubsztituált foszfónium)-metil-imidazolokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely triszubsztituált béta-acil-vinil-foszfónium-halogenidet, előnyösen a bromidot vagy kloridot — ezek a vegyületek a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek felelnek meg, amelyben R1, Rs és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — ahol R3 jelentése hidrogénatom kivételével megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel - reagáltatunk a Zbiral-Synthesis 11, 775 (1974) — illetőleg Zbiral és Hugi—Phosphorus 2, 29 (1972) - által leírt eljárás szerint. Ha az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyületben R3 hidrogénatomot képvisel, akkor az ilyen (0 általános képletű 4-(triszubsztituált foszfónium)-metil-imidazolokat előállíthatjuk triklór-acetamidin vagy formamidin-szulflnsav valamely trifenil-béta-acil-vinil-foszfóníum-halogeniddel való reagáltatása útján is. Ha a fenti eljárásban reagensként formamidin-szulfinsavat alkalmazunk, akkor a reakciót valamely bázis, előnyösen valamely nem-nukleofil bázis, például valamely tercier amin jelenlétében folytatjuk le. Az említett triszubsztituált béta-acil-vinil-foszfónium-halogenidek — amennyiben ezek az irodalomban eddig nem voltak leírva - valamely halogén-vinil-alkil-ketonból, például klór-vinil-metil-ketonból állíthatók elő, valamely trialkil- vagy trifenil-foszfinnal való reagáltatás útján. Az, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű triszubsztituált béta-formil-vinil-foszfónium-halogenidek valamely béta-halogén-allil-alkohol, például béta-klór-allil-alkohol oxidálása és az így kapott közbenső terméknek valamely triaikil- vagy trifenil-foszfinnal való reagáltatása útján állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás gazdaságos, jó hatásfokú és nagy termelési hányadot nyújtó módszer a fenti meghatározásnak megfelelő imidazol-származékok előállítására. Ezek a termékek értékes vegyületek, minthogy igen alkalmas kiindulási anyagok egyes farmakológiaiiag hatásos vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti módon a (II) általános képletű vegyületekké történő átalakítása során melléktermékként képződő P(R5)3 általános képletű triszubsztituált foszfinok igen könnyen elkülöníthetők a reakcióelegyből és visszaviheíők az eljárásba a kiindulási vegyület előállítása céljából vagy hasznosíthatók más eljárásokban. A találmány szerinti eljárással előállítható (II) általános képletű vegyületek különösen bizonyos hisztamin H2-antagonista vegyületek, például N-ciano-N’-metil-N”- [2-(5-R1 -imidazolü-metiltio)-etil]-guanidinok és N-metil-N’-[2-(5-R1 -imidazolil-metiltio)-etil]-tiokarbamidok előállítására használhatók fel kiindulási anyagként. Az ilyen hisztamin H2-antagonisták a hisztamin H2-receptorokra hatnak, ezek a Black és munkatársai - Nature 236, 385 (1972) — által leírt receptorok oly hisztamin-receptorokként határozhatók meg, amelyeket a szokásos antihisztarninok, például a inepiramin nem képesek blokkolni, de a burirnamid blokkolja őket. A liisztamin H2-receptorok blokádja hasznos lehet a hisztamin oly biológiai hatásainak a megakadályozására, amelyeket a szokásos antihisztamin-hatású szerekkel nem tudunk gátolni. így például jól alkalmazhatók a hisztamin H2-antagonisták a gyomorsav-szekréció gátlására. A (II) általános képletű vegyületeknek a fentebb említett farmakológiaiiag hatásos guanidin- illetőleg tiokarbamid-származékokká való átalakítása többféle úton történhet. Olyan vegyületek esetében, amelyekben R2 egy -SCH2CH2NH2 csoportot, R3 pedig hidrogénatomot képvisel, a (II) általános képletű 4-{2-amino-etil)-tiometil-imidazol vegyületet metil-izotiocianáttal reagáltatjuk a megfelelő N-metil-N’-[2-(5-R1 -imidazolil-metiltio)- etü]-tiokarbami-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
