174829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa-metil-3,20-dioxo-9alfa-fluor-11béta-hidroxi-21-acetoxi-pregna-1 4-dién előállítására
5 174829 6 Ez a vegyület közbeeső termékként hasznosítható a 3,20-dioxo-9a-fluor- 1 lß,l7a-dihidroxi-l6ametil-21 ,-acetoxi-pregna-l,4-dién előállításában, mely utóbbi vegyület viszont a humán terápiában széles körben alkalmazott hatóanyag. A találmányt az alábbi példával világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. Példa 3,2O-dioxo-9a-fluor-110-hidroxi-16a-metü-21 -acetoxi-pregna-1,4-dién A) lépés A magnézium-származék előállítása 200 ml etiléterhez 16 g magnéziumot adunk, májd nitrogénatmoszférában, + 10 °C-on, keverés közben, mintegy egy óra alatt 70 g metilbromidot adagolunk a reakcióelegybe, majd a reakcióelegyet további 30 percig keveijük. Ezután a reakcióelegyet fokozatosan felmelegíljük, miközben az étert kidesztilláljuk, majd 40 °C hőmérsékleten 30 perc alatt 500 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és hőmérsékletét 60 °C-ra növeljük. Az éter kidesztillálásának befejezése után enyhén zavaros oldatot kapunk, amely literenként mintegy 1 mól metil-magnézium-bromidot tartalmaz. B) lépés Kondenzáció Az A) lépésben előállított 470 ml metü-magnézium-bromidos oldatot újabb 470 ml tetrahidrofurán hozzáadásával 0,5 mól/liter koncentrációra hígítjuk. Ehhez az oldathoz 1,5 g réz(I)-kloridot adunk és 15 percig keveijük 20 °C-on, azután -45 °C-ra hütjük le. Ez utóbbi hőmérsékleten 1 óra alatt hozzáadjuk 75 g 3,20-dioxo-9a-fluor- 1 10-hidroxi-21-acetoxi-pregna-l,4,16-trién 675 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, azután a reakcióelegyet fokozatosan, mintegy 30 perc alatt -27 °C-ra melegítjük fel és 4 órán át keveijük ezen a hőmérsékleten. Ezután -35°C-ra hűtjük le a reakcióelegyet és mintegy 15 perc alatt 150 ml metanolt adunk hozzá és 15 percig keveijük -35 °C-on. Ezután a reakcióelegyet + 5 °C-on keverés közben hirtelen hozzáadjuk 450 g ammóniumklorid 1500 ml vízzel készített oldatához és 15 percig keveijük + 5 °C-on. Ezután 20 °C-ra melegítjük a reakcióelegyet és a szerves fázist dekantáljuk. A vizes fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat ammóniumklorid 30%-os vizes oldatával mossuk. A vizes mosófolyadékot tetrahidrofuránnal extraháljuk, az extráktumot ammóniumklorid 30%-os vizes oldatával mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük és desztülációval 150 ml térfogatra betöményítjük. C) lépés Reacetilezés és tisztítás diklóretánnal A B) lépésben kapott 150 ml reakcióelegyhez 300 ml piridint adunk, és a visszamaradó víz eltávolítására 150 ml térfogat eléréséig desztilláljuk az elegyet. Ezután 20 °C-ra hű tjük le, 75 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, és nitrogénatmoszférában 4 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten. Ekkor a reakcióelegyet víz, jég és 22°Bé töménységű sósav (187,5 ml) keverékébe öntjük. A kapott keveréket alaposan keveijük, majd a kivált csapadékot vákuumszűrőn kiszűijük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 75,1 g nyers terméket kapunk. A kapott 75,1 g nyers terméket úgy tisztítjuk, hogy 3 térfogatrész diklóretánnal elpépesítjük és 15 percig melegítjük a visszafolyatás hőmérsékletén. Ezután 3 órán át keveijük 0 °C-on, majd a szilárd anyagot vákuumszürőn kiszűijük és megszárítjuk. 44,6 g nyers 3,20-dioxo-9a-fluor-11 0-hidroxi-16a-metil-21-acetoxi-pregna- 1,4-diént kapunk, amely 245 °C-on olvad. [a]p° = + 127° (c=l%, dimetilformamid). D) lépés Perftálsavas kezelés és metanolos tisztítás A C) lépésben kapott 44,6 g nyers terméket 1560 ml kloroformban oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk 0,13 g/ml töménységű éteres perftálsav -oldat 14,9 ml-ét. A reakcióelegyet 17 órán át keveijük 20 °C-on, azután 10%-os vizes ammonium hidroxid-oldatot adunk hozzá és keveijük. A szerves fázist dekantáljuk és 10%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal mossuk. A vizes mosófolyadékot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumot vízzel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, aktív szénnel derítjük, szüljük és desztülációval 225 ml térfogatra töményítjük be. Ekkor hozzáadunk 225 ml metanolt és a szüárd anyag teljes feloldódásáig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután 150 ml metanolt adunk hozzá és desztilláljuk. Ezt a műveletet a kloroform tökéletes eltávolítására megismételjük. Ezután 20 °C-ra hűtjük le az anyagot, egy órán át keveijük, és vákuumszűrőn kiszűijük, majd metanollal mossuk a kivált csapadékot. Szárítás után 40,9 g 3,20-dioxo-9a-fluor-l 10- -hidroxi- 16-a-metü-21 -acetoxi-pregna-1,4-diént kapunk. Olvadáspontja: 248 °C. [ajj,0 =+128° (c = 1%, dimetüformamid). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 3,20-dioxo-9a-fluor-l 10- -hidroxi-16a-metü-21-acetoxi- pregna-l,4-dién előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,20-dioxo-9a-fluor-110- hidroxi-21-acetoxi-pregna-l,4,16-triént katalitikus mennyiségű réz(I)-halogenid jelenlétében egy metü-magnézium-halogeniddel reagáltatunk, a kapott magnéziumos származékot protonáljuk, majd a nyers terméket egy acetüező szerrel acetüezzük, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
