174829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa-metil-3,20-dioxo-9alfa-fluor-11béta-hidroxi-21-acetoxi-pregna-1 4-dién előállítására
3 174829 4 Réz(l)-halogenidként réz(I)-kloridot, réz(I)-bromidot vagy réz(I)-jodidot használhatunk. A találmány szerinti reakció kivitelezéséhez legalkalmasabbnak a réz(I)-kloridot találtuk. A réz(I)-kloridot előnyösen a kiindulási szteroidra számítva 1 -5 sűly% mennyiségben, előnyösen 2 sűly% mennyiségben használjuk. A magnézium-származékot (a 20-helyzetű szénatomon) a szokásos módon protonálhatjuk, például úgy, hogy a reakcióelegyet ammóniumklorid vizes oldatába öntjük. Ilyen körülmények között a reakció változó hozammal megy végbe. Kísérleteink során arra a megállapításra jutottunk, hogy előnyösen oly módon végezhetjük a protonálást, hogy a reakcióelegyhez metanolt adunk és a műveletet -35 ± 10 °C-on hajtjuk végre. Ilyen körülmények között állandó és nagyobb hozamot érhetünk el, mint a szokásos protonálási módszerekkel. A nyers termék acetilezéséhez szokásos acetilező reagenseket használhatunk. Előnyösen azonban úgy járunk el, hogy ecetsavanhidridet használunk piridin jelenlétében. Ez az acetilezés a találmány szerinti eljárásnak elkerülhetetlen lépése, minthogy a magnézium-vegyület hatására a 21-helyzetű hidroxil-csoport részlegesen deacetileződik. A reacetilezés után a nyers terméket oly módon tisztítjuk, hogy diklóretánnal, metilénkloriddal, klórbenzollal egy 1—4 szénatomos alkanollal, etilacetáttal, benzollal vagy toluollal elpépesítjük vagy egy ilyen oldószerből kristályosítjuk. Az első tisztítást előnyösen oly módon végezzük, hogy a nyers terméket diklóretánnal elpépesítjük. Az első oldószeres tisztítás után következő perftálsavas reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a reacetilezett és oldószerrel tisztított nyers terméket kloroformban oldjuk, és az oldathoz perftálsav éteres oldatát adjuk. Magától értetődik, hogy ez utóbbi műveletet más oldószerekben is elvégezhetjük, amelyek lehetővé teszik e reakció oldatban való végrehajtását. A perftálsavas kezelés célja, hogy szelektíven epoxidáljuk a 3-metilén-9a-fluor-11 /3-hidroxi-20- -oxo-21 -acetoxi-16a-metil-prena-l ,4-dién 3-helyzetű metilén-csoportját. Ez utóbbi' vegyület szennyezésként képződik csekély mennyiségben a találmány szerinti eljárás különleges reakciókörülményei ellenére. Tapasztalatunk szerint ezt a szennyezést igen nehéz eltávolítani a nyers terméknek egy oldószerrel való elpépesítése, illetve egy oldószerből való kristályosítása során. A perftálsavas kezelés során képződő epoxidot viszont könynyen eltávolíthatjuk egy megfelelően választott oldószerrel képzett utólagos tisztítással. A perftálsavas kezelés után kapott terméket oly módon tisztíthatjuk, hogy egy 1—4 szénatomos alkanollal elpépesítjük, vagy abból kristályosítjuk. E tisztításhoz előnyösen metanolt használunk. Egy szteroid-származék 16a-metilezése metil-magnézium-bromiddal egy réz(I)-halogenid katalitikus mennyiségének jelenlétében ismert reakció, így például a 2 244 530 számú francia szabadalmi leírásból ismeretes a 3,20-dioxo-l 6a-metil-21 -acetoxi-pregna-l,4,9(ll)-trién előállítása 3,20-dioxo-21--acetoxi-pregna-l,4,9(ll),16-tetraénből. A reakció hozama azonban meglehetősen csekély. Általánosságban megállapíthatjuk, hogy nagy-. számú mellékreakcióra lehet számítani, ha sok funkciós csoportot tartalmazó, bonyolult szteroid-molekulákat reagáltatunk magnézium-származékkal. Ennek tulajdonítható, hogy a 3,20-dioxo-9a- fi u o r-11 j3-hidroxi-21 -acetoxi- pregna-1,4,16-trién 16a-metilezésével 3,20-dioxo-9a-fluor-l 10-hidroxi- 16a-metil-21 -acetoxi-pregna-1,4-dién előállításának reményében eddig nem kísérleteztek. A kiindulási trién molekula ugyanis számos olyan funkciós csoporttal rendelkezik, amely reagálhat a magnézium-származékkal. Ilyen például a 3-helyzetű oxo-csoport, az 1- és 4-helyzetű kettőskötések, a 20- helyzetű oxo-csoport és a 21-helyzetű acetil-csoport, a célul kitűzött kémiai átalakításban szereplő 16-helyzetű kettőskötésen kívül. Ezért eleve arra kellett számítani, hogy számos mellékreakció megy végbe és a kívánt termék igen csekély hozammal képződik. Kísérleteink során valóban azt tapasztaltuk, hogy ha a reakciót nem különleges körülmények között hajtjuk végre, akkor különféle mellékreakciók mennek végbe. így például megfigyeltük, hogy a 3-helyzetű oxo-csoport átalakulása következtében 3 - m e t il é n-9a-fluor-11 ]3-hidroxi-20-oxo-16a-metil-21 - -acetoxi-pregna-1,4-dién, a 21-helyzetű acetát hidrolízise következtében pedig 3,20-dioxo-9a-fluor-l Iß 21- dihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién képződik. Az l(2)-helyzetű kettős kötésen végbemenő reakció eredményeként kisebb mennyiségben la-metil-3,20- -dioxo-9a- fluor-11 /3-hidroxi-16a-metil-21 -acetoxi-pregn-4-én, a 21-helyzetű hidroxi-csoporton végbemenő redukció folytán pedig ugyancsak kisebb mennyiségű 3,20-dioxo-9a- fluor-1 lß-hidroxi-pregna-1,4,16-trién képződik. A találmány lényege, hogy olyan reakciókörülményeket biztosít, amelyek között uralkodóvá válik a magnézium-származék és a 16(17)-helyzetű kettőskötés reakciója, míg a nem kívánt egyéb reakciók a lehető legnagyobb mértékben visszaszorulnak. A találmány szerinti reakciókörülmények ellenére is végbemennek bizonyos nemkívánt reakciók a kiindulási szteroidmolekula egyes reakcióképes csoportjain. Minthogy e reakciókat nem lehet tökéletesen visszaszorítani, az e reakciók során képződő melléktermékeket, amelyek a főterméket szennyezik, a találmány szerint oly módon távolítjuk el, hogy a 21-helyzetben dezacetilezett terméket ecetsavanhidriddel újra acetilezzük, a 3-metilénvegyületeket pedig perftálsawal epoxidáljuk, és a kapott epoxidált terméket egy megfelelő oldószerrel végzett tisztítással könnyen eltávolítjuk. így tehát egy vegyész által előre nem látható módon a számításba vehető mellékreakciók ellenére a találmány szerinti eljárással sikerült kielégítő hozammal előállítani a 3,20-dioxo-9ot-fluor-l 10-hidroxi-16a-metil-21 -acetoxi-pregna-í ,4-diént, melynek eddig ismert eljárásait a 614196 számú belga szabadalmi leírás és az Arzneim-Forsch. 1974, 24 (1), 1-3 tartalmazza. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
