174829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa-metil-3,20-dioxo-9alfa-fluor-11béta-hidroxi-21-acetoxi-pregna-1 4-dién előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 174829 Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1978. III. 17. (RO—971) C 07 J 5/00 Franciaország elsőbbsége: 1977. III. 18. (77-08170) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. VIII. 28. Megjelent: 1980. IX. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Warnant Julien vegyészmérnök, Neuilly-sui-Seine, Roussel-Uclaf cég, Párizs, Franciaország Jolly Jean vegyészmérnök, Fontenay-sous-Bois, Franciaország Eljárás 16a-metil-3,20-dioxo-9a -fluor-11 ß-hidroxi-21 -acetoxi-pregna-1,4-dién előállítására I 2 A találmány tárgya eljárás 3,20-dioxo-9a-fluor-11 0-hidroxi-16a- metil-21 -acetoxi-pregna-1,4-dién előállítására. A találmány lényege, hogy 3,20-dioxo-9a-fluor-1 l(3-hidroxi-21 -acetoxi-pregna-1,4,16-triént egy réz(I)-halogenid katalitikus mennyiségének jelenlétében egy metil-magnézium-halogeniddel reagáltatunk, a kapott magjiéziumos származékot protonáljuk, a kapott nyers terméket egy acetilezőszerrel 10 acetilezzük, a reacetilezett nyers terméket egy szerves oldószerrel tisztítjuk, majd oldatban egy peroxidálószenei reagáltatjuk, és a kapott terméket ismét egy szerves oldószerrel tisztítjuk. Ekkor tiszta 3,20- -dioxo-9a-fl uor-11 /5-hidroxi-16a-metil-21 -acetoxi-preg- 15 na-1,4-diént kapunk. A találmány szerinti eljáráshoz metil-magnézium-halogenidként előnyösen metil-magnézium-bromidot, réz(I)-halogenidként pedig előnyösen réz(I)- 20 -kloridot használunk. A találmány szerint előnyösen oly módon állítunk elő 3,20-dioxo-9a- fluor-11/3-hidroxi-l 6a-metil-21 -acetoxi-pregna-1,4-diént, hogy 1 mól 3,20-dioxo-9a-fluor-l l/3-hidroxi-21 -acetoxi-pregna-1,4,16-triént katalitikus mennyiségű 25 réz(I)-klorid jelenlétében —60 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten 1,8—3,2 mól metil-magnézium-bromiddal reagáltatunk, a reakcióelegyhez alacsony hőmérsékleten metanolt adunk, majd a reakcióelegyet egy ásványi só vizes oldatával keverjük 30 össze, a nyers terméket elkülönítjük és ecetsavanhidriddel acetilezzük, a reacetilezett nyers terméket egy szerves oldószerrel elpépesítjük, va_y egy ilyen oldószerből kristályosítjuk, majd a kapott terméket 5 oldatban perftálsawal reagáltatjuk, és a terméket egy szerves oldószerrel ismét elpépesítjük vagy egy ilyen oldószerből ismét kristályosítjuk, amikor is tiszta 3,20-dioxo-9a-fluor-l 1 ß-hidroxi-16a-metü-21 - -acetoxi-pregna-1,4-diént kapunk. A magnézium-vegyület és a szteroid kondenzációját a fent megadott hőmérséklet-tartományon kívül eső hőmérsékleten is végrehajthatjuk, ekkor azonban a reakció hozama lényegesen kisebb lesz. A reakció legelőnyösebb hőmérséklete —45 ± 3 °C. Ezen a hőmérsékleten a kiindulási szteroid teljesen átalakul, a mellékreakciók pedig a lehető legkisebb mértékre szorulnak vissza. A metil-magnézium-bromidból egy mól kiindulási szteroidra számítva előnyösen 1,8-3,2 mólt használunk, minthogy - figyelembe véve a szteroid 20-helyzetű oxo-csoportját - a metil-magnézium-bromid elméleti mennyisége 1 mól szteroidra számítva 2 mól. Legelőnyösebben úgy járunk el, hogy 1 mól kiindulási szteroidot mintegy 2,5 mól metil-magnézium-bromiddal reagáltatunk. Ilyen mennyiségű magnézium-vegyület használata esetén a kiindulási szteroid gyakorlatilag teljesen elreagál és a mellékreakciók korlátozott mértékűek maradnak. 174829
