174825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új DL-tirozin-származékok előállítására
19 174825 20 0( 2-Dietilamino-etil)-N-(3,4-dimetil-benzoil)-DL-tirozil-di-n-propüamid (CR 632) A 4. példában leírt módon járunk el, azonban N-benzoil-DL-tirozil-di-n-propilamid helyett N-( 3,4 -dimetil-benzoil)-DL-tirozil-di-n-propilamidból indulunk ki. Az olajos termékként kapott bázist 10 oxalátjává alakítjuk. Hozam: 76%. Az oxalát acetonos kristályosítás után 168-171 °C-on olvad. A (IV) általános képletű vegyületek a perifériális sima izomzatra bizonyos mértékig a papaverinéhoz hasonló, más tekintetekben azonban a papaveri- 15 nétől eltérő mechanizmus szerint fejtik ki görcsoldó hatásukat. Az 1. táblázat adataiból megállapíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületek a humán gyógyászatban széles körben alkalmazott papaveri- 20 nénál 1-2-szer erősebb görcsoldó hatással rendelkeznek. Az 1. táblázatban a vizsgált vegyületek akut toxicitását, „in vivo” és „in vitro” körülmények között meghatározott görcsoldó hatását, valamint 25 az előző értékekből számított terápiás indexeket közöljük. Az 1. táblázat 2. oszlopában, az LDS0 -értékeket közöljük. Amint ismert, az LDS0 -érték a kezelt állatok 50%-át elpusztító dózisnak felel meg. 30 Az 1. táblázat 3. oszlopában egy in vivo körülmények között végrehajtott kísérlet eredményeit 73. példa ismertetjük. A kísérlet során 24 órára kikötött patkányoknak orális úton 0,3 ml csontszén-szuszpenziót (10 g csontszén + 5 g arabgumi + 100 ml víz) adunk be, és ugyanakkor orálisan, intravénás úton 5 vagy szubkután injekcióban beadjuk a vizsgálandó vegyületet. 2 óra elteltével az állatokat leöljük. Negatív eredménynek tekintjük, ha a leölt állatok bélrendszerében a csontszén elérte a vastagbél első szakaszát, míg pozitív eredménynek tekintjük, ha a vizsgált vegyület hatására lelassul a csontszén előrehaladása a bélrendszerben. A kontroli-állatok (fiziológiás sóoldattal kezelt állatok) a fenti kísérletben negatív eredményt adtak. Az 1. táblázat 4. oszlopában egy Magnus módszerével, tengerimalac-ileumon in vitro körülmények között végrehajtott kísérletsorozat eredményeit ismertetjük. Az izolált tengerimac-ileumot megfelelő mennyiségű oxigént tartalmazó tápfolyadékba helyezzük, a rendszert 37 °C-on tartjuk, és feljegyezzük a több órán át élő szerv mozgását. Görcskeltő anyagként báriumkloridot adunk a fürdőhöz, a báriumklorid hatására az izolált ileum görcsösen összehúzódik. A szerv görcsös összehúzódását megakadályozhatjuk, ha a fürdőhöz előzetesen görcsoldó anyagot adunk. A táblázatban a papaverin ED50 -értékének és a vizsgált vegyületek ED50 -értékének arányát tüntettük fel. Amint ismert, az EDS0 -érték a görcsös összehúzódást 50%-ban gátló dózisnak felel meg. A T.I.,-értékek a 2. és 3. oszlopban felsorolt adatok hányadosai, míg a T.I.2 -értékek a 2. és 4. oszlopban felsorolt adatok szorzatai. 1.táblázat In vivo körülmények In vitro körülmények Vegyület (példa sz.) LDS0 mg/kg i.v., patkány közötti görcsoldó hatás ED50 mg/kg i.v. közötti görcsoldó T.I.j hatás ED50 pap./ED50 v. T-I-2 CR 605 (4. példa) 33,9 10,6 1,25 3,2 42,5 CR 592 (5. példa) 58,1 47,5 0,25 1,2 14,0 CR 624 (6. példa) 24,4 inaktív 1,12-27,5 CR 823 (7. példa) 23,0 16,2 1,48 1,4 34,1 CR 816 (8. példa) 16,0 5,5 2,00 2,9 32,0 CR 829 (9. példa) 20,1 15,2-1,3-CR -607 (10. példa) 32,4 26,7 0,41 1,2 13,3 CR 625 (11. példa) 32,6 21,1 0,52 10,5 16,9 CR 630 (12. példa) 36,1 40,1-0,9-CR 609 (13. példa) 138,7 50,5 0,68 2,7 94,0 CR 619 (14. példa) 110,2 67,8-1,6-CR 700 (15. példa) 19,3 20,4 — 0,95 — 10
