174777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acilamino-oxazolok előállítására
5 174777 6 ben szabadul fel prosztaglandin, valamint légzés stimulálóként is. A vegyületek toxicitása alacsony. A találmány szerint előállított vegyületeket, illetve a belőlük előállított készítményeket különböző módon adagolhatjuk és különféle formákban készíthetjük ki. Az adagolás orális, rektális, topikális, parenterális úton, például folytonos vagy megszakított intra-artériális infúzió útján történhet, például tabletta, szögletes tabletta, nyelv alá helyezhető tabletta, zacskó, ostyátok, elixir, szuszpenzió, aeroszol, kenőcs, például 1—10 súlyszázalék hatóanyagot tartalmazó bázis formájában, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, fiziológiailag elfogadható injekciós oldat és szuszpenzió formájában és injekciós oldatokhoz használatos hordozókon adszorbeált, sterilen töltött porok formájában. Előnyösen a készítményeket dózisegység formájában állítjuk elő, előnyösen minden dózisegység 5-500 mg (5—50 mg parenterális adagolás esetén, 5-50 mg inhalálás esetén és 25-500 mg orális és rektális adagolás esetén) hatóanyagot tartalmaz. A .napi dózis általában 0,5-300 mg/kg, előnyösen 0,5-20 mg/kg, bár természetesen az I általános képletű hatóanyag(ok) mennyiségét az orvos határozza meg a kezelés körülményeitől és a beteg állapotától és a hatóanyag adagolásának módjától, valamint a hatóanyag megválasztásától függően és így a napi dózis fent megadott mennyisége változhat. A találmány további részleteit a példák illusztrálják. Az 1 —4. példák a III általános képletű különféle intermedierek előállítását mutatják be, az 5-131. példák pedig ezen intermedierek hasznosítását szemléltetik a találmány szerinti eljárás során. 1. példa 2-Klór-5-fenil-oxazol 19,6 g (0,11 mól) Acta. Chem. Scand. 23 2879 (1969) szerint előállított 5-fenil-2-(3H)-oxazoltiont és 70 ml foszforoxikloridot hűtés közben keverünk, miközben óvatosan 12,4 g (0,123 mól) trietilamint adagolunk hozzá. Az elegyet visszafolyatós hűtő alkalmazásával 20 óra hosszat melegítjük, a feleslegben levő reagenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk és így színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely állás hatására kikristályosodik. Fp. 96-98 °C/0,6 Hgmm, op.: 34 °C. 2. példa 4,5-Dimetil-2-metiltio-oxazol 37,5 g, 0,29 mól Bull. Soc. Chim. Béig. 70, 745 (1961) szerint előállított 4,5-dimetil-2(3H)-oxazoltiont 150 ml 2n vizes nátriumhidroxidban feloldunk és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben 40,0 g (0,317 mól) dimetilszulfátot csöpögtetünk az oldathoz. Az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 °C-ra melegítjük, lehűtjük és a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk. Az oldószert bepárlással távolítjuk el és a maradékot csökkentett nyomáson desztillálva 33,85 g (81%), cím szerinti vegyületet kapunk halvány sárga olaj formájában. Fp.: 82 °C/13 Hgmm. Analízis a C6H9NOS képlet alapján: Számított: C = 50,32%, h = 6,33%, N = 9,78%, O =11,17%, S =22,39%. Talált: C =50,39%, H = 6,20%, N= 10,03%, 0=11,30%, S =22,35%. Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: 4-metil-2-metiltio-oxazol [Arch. Pharm. 301 (3) 186 (1968)], 4- etil-2-metütio-oxazol, fp.: 72 °C (légfürdő) 14 Hgmm, 5- metil-2-metiltio-oxazol, fp.: 66 °C (légfürdő) 11 Hgmm, 2-metiltio-4-fenü-oxazol, [Zh. Obsch. Khim. 33 1507 (1963)], 5-etil-2-metiltio-oxazol, fp.: 75 °C (légfürdő) 15 Hgmm, 2-etiltio-oxazol, [Phytopathology, 56 (8) 929 (1966), 2-(n-butiltio)-4-metil-oxazol, fp.: 98 °C/10 Hgmm, 2-(n-hexiltio)-4-metil-oxazol, fp.: 124 °C/10 Hgmm, 2-ciklohexiltio-4-metil-oxazol, fp.: 66—68 °C/8 Hgmm, 4-metil-2-fenilmetiltio-oxazol, fp.: 114 °C/1 Hgmm, 4,5-difenil-2-feniltio-oxazol [(Tetrahedron, Suppl. No. 8 Pt. 1,305 (1966)]. 3. példa 4-Metil-2-metilszulfinil-oxazol 6,06 g (0,047 mól) 4-metil-2-metiltiooxazolt 50 ml száraz kloroformban 0 °C-ra hűtünk, miközben az oldatot élénken keverjük és 6,06 g (0,057 mól) vízmentes nátrium-karbonátot adunk hozzá. 8,90 g (0,0495 mól) 96%-os 100 ml száraz kloroformban oldott 3-klór-perbenzoésavat adunk csöppenként hozzá 45 percen keresztül és az elegyet további 45 percig 0 °C-on keverjük. 2 g szilárd nátrium-szulfitot adunk az elegyhez és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel. Ezután leszűrjük a elegyet, a szűrletet bepároljuk és a maradék olajat vákuumban ledesztilláljuk és így színtelen olaj formájában 6,48 g (95%), cím szerinti vegyületet kapunk. (Fp.: légfürdő mellett 76 °C/0,1 Hgmm). Analízis a C5H7N02S képlet alapján: Számított: C =41,36%, ' H = 4,86%, N = 9,65%, O = 22,04%. Talált: C =41,54%, H = 5,04%, N = 9,89%, O = 22,24%. S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
