174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
4J 174752 42 11 g (0,25 mól) 45%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót egy részletben keverés közben 63,2 g (0,2 mól) 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on és 1 liter tetrahidrofurán oldatához adjuk argon-atmoszférában. A reakcióelegyet gőzfürdőn 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és részletekben 76,2 g (0,3 mól) dimorfolinofoszfinsavkloridot adunk hozzá. A reakdóelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sötétszínű elegyet celiten átszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a sötétszínű maradékot éterrel forraljuk. Cserszínű kristályok alakjában 49,5 g (46%) 7-bróm-2-[bisz-(morfolino)-foszftniloxi]-5- (2-piridil)-3H-l,4-benzodiazepint kapunk. A termék mintáját 2 ml metilénkloridban oldjuk, szűrjük, 10 ml etilacetáttal hígítjuk és jégfürdőn lehűtjük. A kapott cserszínű lemezkék olvadáspontja 180-182 (bomlás). 44. példa 45. példa 6 g (0,125 mól) 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót 28,1 g (0,1 mól) l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30,2 g (0,12 mól) dimorfolinofoszfmsavat adunk hozzá és további 4 órán át keverjük. A terméket víz és éter hozzáadásával kristályosítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és metilénkloridban oldjuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott nyers 7-nitro-2-[bisz-(morfolino)-foszfiniloxi]-5- 3H-1,4-benzodiazepin 208-209 °C-on olvad. Kitermelés: 20 g (42,5%). 46. példa 25 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 50 ml víz és 50 ml tömény sósav oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Ezután 250 ml 2-propanolt adunk hozzá, az elegyet vákuumban melegítés nélkül részlegesen bepároljuk. További 200 ml 2-propanolt adunk hozzá és ismét részlegesen bepároljuk. A kiváló kristályokat szűrjük és 2-propanollal és éterrel alaposan kimossuk. A kapott 5-aminometil-1 -{4-klór-2-(2-fluor-benzoil)-fenil]- 2-metil-imidazol-dihidroklorid 302—307 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 31,7 g (98%). A termék analitikai tisztaságú mintáját metanol-2-propanol-elegyből melegítés nélkül történő átkristályosítással készítjük el. 47. példa 49,9 g (0,2 mól) 2-amino-5-klór-2’-fluor-benzofenon, 38,0 g (0,3 mól) 2,2-diklór-propanál, 18,0 g (0,11 mól) hidroxilamin-szulfát és 500 ml etanol elegy ét szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Az elegyet 200 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal erőteljesen keverés közben hígítjuk. Az oldatból gumiszerű anyag válik ki, az oldatot 1,0 liter jegesvízzel hígítjuk, 3x300 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklórmetánból és petroléterből kristályosítjuk. Sárga prizmák alakjában 32 g 195—198 °C-on olvadó (bomlás) 6-klór-2-diklór-etil)-1,2-dihidro4- (2-fluor-fenil)-kinazolin-3-oxidot .kapunk. 3,8 ml nitrometánt 50,0 ml dimetilformamidhoz adunk keverés közben nitrogén-atmoszférában. Az oldatot 0°C-ra hűtjük és részletekben 1,3 g (0,012 mól) kálium-tercier-butilátot adunk hozzá. A hőmérsékletet jegesvizes fürdővel 0—10 °C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd keverés közben 5 °C-ra hűtjük és 5-9 °C-on részletekben 2,2 g (0,006 mól) fenti kinazolint adunk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe és diklórmetánba öntjük, majd jégecettel semlegesítjük. A diklórmetános fázist vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott borostyánszínű maradékot etilacetátból kristályosítjuk. Narancsszínű prizmák alakjában 0,8 g 7-klór-l ,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-3-metil-2-nitrometilén- 2H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk. Op.: 198—200 °C. Diklórmetán-etilacetát-elegyből történő átkristályosítás után 216-218 °C-on olvadó (bomlás) tiszta anyagot kapunk. 48. példa 9,5 ml nitrometánt 100 ml dimetilformamidban oldunk, majd nitrogén-atmoszférában keverés közben 0-10°C-on 5,0 g (0,045 mól) kálium-tercier-butilátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, jéggel lehűtjük és 5,1 g (0,015 mól) 6-klór-2-diklórmetil-l,2-dihidro4-fenil-kinazolin-3-oxidot adunk hozzá lassan, 9 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd jegesvízbe öntjük, diklórmetánba öntjük és jégecettel enyhén megpavanyítjuk. A vizes fázist diklórmetánnal háromszor extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A borostyánszínű maradékot forrásban levő etanolból kristályosítjuk. Sárga prizmák alakjában 7-klór-l ,3-dihidro-2-nitrometilén-5-fenil-2H- l,4-benzodiazepin4-oxidot kapunk, op.: 245- —248 °C (bomlás). A kapott anyag a termék hiteles mintájával nem ad olvadáspont-depressziót. Kitermelés: 1,4 g (29%). 49. példa 3,5 g (0,01 mól) 7-klór-l ,3-dihidro-5-(2-fluor-feúil)-2- nitrometilén-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxid és 100 ml dimetflformamid -20 °C-ra hűtött szuszpenziójához 3,37 g (0,03 mól) kálium-tercier-buti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
