174752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[1,5-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
43 174752 44 látót adunk. Az elegyet nitrogén-atmoszférában 10 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 2,13 g (0,015 mól) metfljodidot adunk hozzá és további 10 percen át keverjük. A reakcióelegyet jégecettel semlegesítjük, majd víz és metilénklorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid és etilacetát elegyéből kristályosítjuk. Sárga, 215—218 °C-on olvadó kristályok alakjában 3,1 g (87%) 7-klór-l ,3-dihidro-5- (2-fluor-fenil)-3-metil-2-nitrometilén-2H- 1,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerből való átkristályosítás után 216-218 °C-on olvad. 50. példa 64 mg (0,2 millimól) 7-klór-l,3-dihidro-5- -(2-fluor-fenil)-2H- 1,4-benzodiazepin-2-karboxamid, 15 mg (0,4 millimól) lítiumalumíniumhidrid és 3 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét 15 percen át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyhez telített vizes nátriumszulfát-oldatot adunk. A kapott oldat vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint illékonyabb főkomponensként kiindulási anyagot és kisebb mennyiségben levő komponensként 2-aminometil-7-klór-2,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)- 1 H-l,4-benzodiazepin-szabadbázist tartalmaz. Az oldatot közvetlenül 20x20 cm*-es preparatív vékonyrétegkromatográfiás lapra (szűikagél) visszük fel és a lemezt etanollal előhívjuk. Az alsó sárga sávot eltávolítjuk és 2 :1 arányú metanol-metilénklorid-eleggyel kétszer eluáljuk. Az extraktot szűrjük, bepároljuk és a visszamaradó színtelen olajat 1 ml etanolban oldjuk, 50 mg (fölös mennyiségű) maleinsavat adunk hozzá és kavargatás közben egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kiváló sárga kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Kitermelés: 4 mg (4%). A termék nujolban felvett IR spektrum és olvadáspont (185- —186,5 °C) alapján 2-aminometil-7-klór-2,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-1 H- 1,4-benzodiazepin-dimaleátnak bizonymit. A termék hiteles mintája 188 °C-on olvad. A fentiekben előállított anyag a hiteles mintájával 184—187°C-os keverék-olvadáspontot ad. 51. példa 10 g (0,036 mól) l,3-dihidro-5-fenil-2H- tieno[3,2-e][l,4]diazepin-2-on, 50 ml benzol és 300 ml tetrahidrofurán elegyét jégfürdőn keverés közben metilamin-gázzal telítjük. Az elegyhez 9,48 g (0,05 mól) titántetraklorid és 50 ml benzol oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet jégfurdőn 15 percen át keverjük, majd a jégfurdőt fűtőköpenyre cseréljük le és a reakcióelegyet félórán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után óvatosan 100 g jeget adunk hozzá, az elegyet szűrjük és a maradékot tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A terméket metilénkloridból kristályosítjuk. A kapott 2-metilamino-5-fenil-3H-tieno[3,2-e][l,4]diazepin 223-227 °C-on olvad, összkitermelés: 9,6 g (92,5%). A bepárolt anyalúgokból további 222— —225 °Con olvadó terméket kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája metilénkloridos átkristályosítás után 222-229 °C-on olvad. 7,8 g (0,03 mól) 2-metilamino-5-fenil-3H-tieno[3,2-e][l,4]diazepin, 100 ml metilénklorid és 40ml piridin jegesvízzel lehűtött oldatához nitrozilkloridot adunk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiás úton követjük nyomon, a kiindulási anyag eltűnése után a nitrozilklorid hozzáadását abbahagyjuk és a reakcióelegyet metilénklorid és víz között megosztjuk. A metilénkloridos réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-hexán-elegyből kristályosítjuk. Sárga 156-159 °C-on olvadó kristályok alakjában 7,9 g (91%) 2-(N-nitrozo-metilamino)-5-fenil-3H-tieno[3,2-e][l,4]diazepint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája éter-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 158—160 pC-on olvad. 5,7 g (0,02 mól) 2-(N-nitrozo-metilamino)-5-fenil-3H-tieno[3,2-e][l,4]diazepint 15 ml nitrometán, 4,5 g kálium-tercier-butilát és 60 ml dimetilformamid elegyéhez adunk keverés közben szobahőmérsékleten 10 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában gőzfürdőn 10 percen át forraljuk, majd 4 ml jégecettel megsavanyítjuk és metüénklorid-toluol-elegy és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék metanolos kristályosítása után beoltás mellett sárga, 160-163 °C-on olvadó kristályok alakjában 2,6 g (45%) l,2-dihidro-2-nitrometilén-5-fenil-3H- tieno[3,2-e][l,4]diazepint kapunk. Az oltó-kristályokat oly módon készítjük, hogy a terméket 30-szoros mennyiségű szilikagélen 10 tf % etilacetátot tartalmazó metilénklorid-etilacetát-eleggyel kromatografáljuk, illetve eluáljuk. A termék analitikai tisztaságú mintája metanolos átkristályosítás után 163—164 °C-on olvad. 1,42 g (5 millimól) 1,2-dihidro-2-nitrometilén-5-fenil-3H- tieno[3,2-e][l,4]diazepin és 200 ml etanol oldatát 2 teáskanálnyi Raney-nikkel jelenlétében atmoszférikus nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 1,2 g maleinsav 10 ml 2-propanollal képezett oldatával kezeljük. A sót éter hozzáadásával kristályosítjuk. Sárga, 170— -173°C-on olvadó kristályok alakjában 1,2 g (49%) 2-aminometil-2,3-dihidro-5-fenil-lH- tieno[3,2-e][l,4]diazepin-dimaleátot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája metanol és 2-propanol elegyéből történő átkristályosítás után 187— -189 °C-on olvad. 1 g (2 millimól) 2-aminometil-2,3-dihidro-5-fenil-1H- tieno[3,2-e][l,4]diazepin-dimaleátot metilénklorid és vizes ammónia között megosztunk. A metilénkloridos réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1 órán át 1 ml ortoecetsavtrietilészterrel 20 ml xilolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 2-propanol és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 1 -metil-3 a,4-dihidro-6-fenil-3H- imidazo[l,5-a]-tieno[2,3-f]diazepin 150—152°C-on olvad. A terméket 2 g aktivált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
