174751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier ciklusos aminocsoporttal helyettesített szulfamoil-benzoesavak előállítására
63 174751 64 átkristályosítjuk. A kapott kristályok 3-szukcinila minő -4 -( 4 ’ - metil-piperazino)-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino- szulfonil)-benzoesav-metilészter 225-227 °C-on olvad. d) 3-Szukcinimido-4-(4’-metil-piperazino)-5- -(N.N-dimetilamino-metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 5 g 3-szűkeinilamino4-(4,-metil-piperazino)-5--(N,N-dimetüaniino- metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilésztert 20 ml 100%-os foszforsavban lóra hosszat keverünk 70 °C hőmérsékleten. Ezután a reakciőelegyet jeges vízbe öntjük, az elegy pH-értékét 5 n nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk, majd az így semlegesített oldatot 50-50 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat egyesítjük és 50 ml vízzel egyszer kirázzuk. Az elkülönített diklór-metános fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Az így kristályos alakban kapott 3-szukcinimido-4-(4’-metil-piperazino)-5- (N,N-dimet il a mino-metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 257 °C-on olvad. e) 3-{l-Pirrolidinil)4-(4,-metil-piperazino)-5-szulfamoil-benzoesav 12,6 g 3-szukcinimido-4-(4’-metil-piperazino)-5- -(N,N-dimetilamino- metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilésztert 60 ml dietilénglikol-dimetiléterben szuszpendálunk, majd 14 ml bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 2 g nátrium-bór-hidrid 50 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát. Az elegyet 1,5 óra hosszat tovább keveijük, majd jeges vízbe öntjük, a képződött csapadékot leszívatással szűrjük és 50 ml n nátrium-hidroxid-oldatban 2 óra hosszat hidrolizáljuk. A kapott vizes oldatot ezután aktívszénnel derítjük, leszűrjük és a szűrletet hidegen 3 pH-értékre savanyítjuk. A képződött csapadékot leszívatással szüljük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kristályos alakban kapott 3-( 1 -pirrolidinil)-4-(4’-metil-piperazino)-5-szulfamoil•benzoesav 314 °C-on bomlik. 67. példa 3-(3,3-Dimetil-l -pirrolidinil)-4-fenoxi-5- -szulfamoil-benzoesav a) 3-N-(3,3-E>imetil-szukcinimido)-4-fenoxi-5- -(N,N-dimetilamino-metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 47 g 3-amino-4-fenoxi-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino- szulfonilj-benzoesav-metilésztert és 47,9 g 3,3-dimetil-borostyánkősavanhidridet 180-190 °C hőmérsékleten összeolvasztunk és körülbelül 1-2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk az olvadékot. Lehűlés után a képződött imidet metanol és kevés víz hozzáadásával leválasztjuk és metanolból átkristályosítjuk. A fehér kristályok alakjában kapott 3-N<3,3-dimetil-szukcinimido)-4- -fenoxi-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino- szulfonil)-benzoesav-metilészter 217—218 °C-on olvad. b) 3-(3,3-dimetil-l -pirrolidinil)-4-fenoxi-5- -szulfamoil-benzoesav 43 g fenti módon kapott szukcinimid-származékot 500 ml abszolút dietilénglikol-dimetiléterben szuszpendálunk és 35 ml bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. Ezután szobahőmérsékleten 7 g nátrium-bór-hidrid 400 ml abszolút dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát csepegtetjük a szuszpenzióhoz és 50—60 °C hőmérsékleten körülbelül 2 óra hosszat keveijük. Ezután víz hozzáadásával kicsapjuk a terméket és ezt 2 n nátrium-hidroxid-oldattal azonnal elszappanosítjuk. A kapott tiszta oldatból lehűlés után a szabad savat 2 n sósavoldattal leválasztjuk. Metanol és víz elegyéből vagy acetonitrilből történő átkristályosítás után a világossárga kristályok alakjában kapott 3-(3,3-dimetil-l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav bomlás közben 244-246 °C-on olvad. 68. példa 3-( 1 -Pirrolidinil)-4-fenoxi-5 -szulfamoil-benzoesav 10 g 3-N-(w-klór-butirilamino)-4-fenoxi-5-szulfamoil- benzoesav-metilésztert keverés közben beadagolunk 2n nátrium-hidroxid-oldatba. Néhány perc múlva tiszta oldat képződik, amelyből 2 n sósavoldat hozzáadásával leválasztjuk a 3-(2-oxo-l-pirrolidinil)4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesavat. Ezt a terméket n-butanolból átkristályosítjuk, a fehér kristályok alakjában kapott termék bomlás közben 285-287 °C-on olvad. Az így kapott savat egyenértékű mennyiségű diazo-metán hozzáadásával, dimetoxi-etánban vagy dietilénglikol-dimetiléterben metilészterré alakíthatjuk át, amelyből azután az 1. példa d) szakaszában leírt módon történő redukció útján 3-N-pirrolidino-4-fenoxi-5--szulfamoil-benzoesav-metilésztert állíthatunk elő. 69. példa 3-( 1 -Pirrolidinil)-4-benzil-5-szulfamoil-benzoesav a) 3-N-Szukcinimido-4-benzil-5 -szulfamoÜ-benzoesav-metilészter 3,9 g 3-amino-4-benzil-5-szulfamoil-benzoesav-metilésztert (op.: 194-196 °C) 3,8 g borostyánkősavanhidriddel 180 °C hőmérsékleten összeolvasztunk és 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk az olvadékot. Lehűlés után óvatosan hozzáadunk metanolt és némi vizet. A 3-N-szukcinimido-4-benzÜ-5-szulfamoil- benzoesav-metilészter kiválik és glikol-monometiléterből átkristályosítjuk. Az így kapott termék bomlás közben 262-265 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6S 32
