174751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier ciklusos aminocsoporttal helyettesített szulfamoil-benzoesavak előállítására
65 174751 66 b) 3-(l-Pirrolidinil)4-benzil-5-szulfamoil-benzoesav-metilészter 2,5 g 3-N-szukcinimido4-benzil-5-szulfarnoilbenzoesav-metilésztert 25 ml abszolút dietilénglikol-dimetiléterben szuszpendálunk és 1,9 ml bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. Az elegyhez ezután lassan, 0—5 "C hőmérsékleten, erélyes keverés közben hozzácsepegtetjük 0,5 g nátrium-bór-hidrid 25 ml abszolút dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten még 20 percig keverjük, majd a terméket víz hozzáadásával leválasztjuk. Metanolból vagy acetonitrilből történő átkristályosítás után a kapott 3-(l-pirrolidinil-4-benzil-5-szulfamoil-benzoesav-metilészter 107— —109 °C-on olvad. c) 3-(l-Pirrolidinil)4-benzil-5-szulfamoil-benzoesav 1,7 g 3-(l-pirrolidinil)-4-benzü*5-szulfamoil- benzoesav-metilésztert 20 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 10 ml metanol elegyében oldunk és az oldatot vízfürdőn 2 óra hosszat melegítjük. Ezután leszűrjük és a szűrletet 3 pH-értékre savanyítjuk. A kivált savat szűréssel elkülönítjük és acetonitrilből vagy nitro-metánból átkristályosítjuk. A világossárga tűkristályok alakjában kapott 3-(l-pirrolidinil)4- -benzil-5-szulfamoil-benzoesav 236-238 °C-on olvad. NMR: (D6-dimetil-szulfoxidban, 60 MHz, TMS) = 1,72 (multiplett, 4H), 2,92 (multiplett, 4H), 4,53 (szingulett, 2H), 7,1 (multiplett, 5H), 7,57 (szingulett, 2H), 7,85 (dublett, 1H), 8,3 (dublett, 1H). 70. példa 3-( 1 -Pirrolidinil)-4-(3 ’ ,4 ’-metiléndioxi-fenoxi)-5-szulfamoü-benzoesav a) 3-Nitro-4-(3 ’,4’-metüéndioxi-fenoxi)-5 - -(N,N-dimetilamino-rnetilénamino-szulfonfl)-benzoesav-metilészter 96 g 3-nitro4-klór-5-(N,N-dimetilamino- metiléna mi no-«zulfonil)-benzoesav-metilésztert és 58 g 3,4-metfléndioxi-fenol-nátriumsót 500 ml abszolút dimetil-formamidban 2 óra hosszat keverünk 120 °C hőmérsékleten. Az elegyet ezután keverés közben beleöntjük 4 liter jeges vízbe. A kivált világossárga színű terméket elkülönítjük és n-butanolból vagy metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 3-nitro4-(3’,4’-metiléndioxi-fenoxi)-5- (N,N-dimetilarrirK>-rnetilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 216—217 °C-on olnd. b) 3-Amino-4-(3’,4’-metüéndioxi-fenoxi)-5- -(N,N-dimetilamino-metüénamino-szulfonil)-benzoesav-metüészter 76 g fenti módon kapott nitrovegyületet körülbelül 500 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk és Raney-nikkel katalizátor hozzáadásával szobahőmérsékleten, 50 atm nyomáson 8 óra hosszat hidrogénezzük. Azután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet jeges Vízbe csepegtetjük, majd a kivált terméket elkülönítjük és metanolból átkristályosítjuk. Az így színtelen kristályok alakjában kapott 3 - a mino-4-(3 ’,4’-metiléndioxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino- metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 190—191 °C-on olvad. c) 3-N-Szukcinimido4-(3’,4’-metiléndioxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénamino-szulfonil)-benzoesav•metilészter 44 g fenti módon kapott aminovegyületet 30 g borostyánkősavanhidriddel 180 °C hőmérsékleten összeolvasztunk és körülbelül 2,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk az olvadékot. Ezután metanol hozzáadásával leválasztjuk a kapott terméket és metanol-aceton elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott 3-N-szukcinimido4-(3’,4,-metiléndioxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino- metilénamino-szulfonil)-benzoesav-metilészter 256-257 °C-on olvad. d) 3-( 1 -PirrolidinU)4-(3’,4’-metiléndioxi-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav 40 g fenti módon kapott szukcinimid-származékot 300 ml dimetilénglikol-dimetiléterben szuszpendálunk, a szuszpenziót 0-10 °C hőmérsékletre hűtjük és 21,5 ml bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. Ezután erélyes keverés közben hozzácsepegtetjük 2,6 g nátrium-bór-hidrid 200 ml abszolút dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát. A hőmérsékletet eközben a szobahőmérsékletig hagyjuk emelkedni. Csaknem tiszta oldat képződik, amelyből hamarosan fehér csapadék válik ki. Az elegyet 1,5 óra hosszat állni hagyjuk, majd óvatosan hozzácsepegtetünk 50-100 ml vizet (habzás!) és a már előzőleg kivált terméket leszívatással leszűrjük. Az anyalúg bepárlása útján, víz hozzáadásával még további termék-frakciót választhatunk le. Az így kapott terméket még szűrő-nedvesen szuszpendáljuk 2 n nátrium-hidroxid-oldatban és tiszta oldat képződéséig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után 4 n sósavat adunk hozzá 3-4pH-érték eléréséig, a hideg elegyből a szabad sav kiválik. Metanol és víz elegyéből vagy acetonitrilből történő átkristályosítás után a kapott 3-( 1 -pirrolidinil)4-(3 ’,4’-metiléndioxi-fenoxi)- 5-szulfamoil-benzoesav 237—238 °C-on olvad. NMR: (D6 -dimetil-szulfoxidban, 60 MHz, TMS) = 1,8 (kvázi-szigulett, 4H), 3,3 (kvázi-szingulett, 4H), 6,04 (szingulett, 2H), 6,14 (kvadruplett, 1H), 6,52 (dublett, 1H), 6,78 (dublett, 1H), 7,3 (szingulett, 2H), 7,58 (dublett, 1H), 8,2 (dublett, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 33
