174751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tercier ciklusos aminocsoporttal helyettesített szulfamoil-benzoesavak előállítására
39 174751 40 Az így kapott nyers terméket közvetlenül alkalmazhatjuk a következő reakciólépésben, vagy kívánt esetben metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. A kitűnő termelési hányaddal kapott észter 140—142 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 5 A fent leírt, légköri nyomáson történő hidrogénezés helyett autoklávban, lOOatm nyomáson, 50 °C hőmérsékleten is lefolytathatjuk a hidrogénezést. Ebben az esetben a reakcióidő — a Raney-nikkel aktivitásától függően - 3-5 óra. 10 c) 3-Szukcinilamino-4-fenoxi-5-amino-benzoesav-metilészter előállítása 30 g 3,5-diamino-4-fenoxi-benzoesav-metilésztert 15 300 ml kloroformban vagy diklór-metánban 12,8 g borostyánkősavanhidrid hozzáadásával 8 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten, miközben a kívánt metilészter színtelen csapadék alakjában kiválik a reakcióelegyből. A levált kristályos terméket elkü- 20 lönítjük, kloroformmal mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 3-szukcinilamino-4- -fenoxi-5-amino-benzoesav-metilészter 190- —192 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 25 d) 3-(l-Szukcinimido)-4-fenoxi-5-amino-benzoesav-metilészter előállítása-f enoxi-5-szulfamoil-benzoesav-metilésztert, amely 186-188 °C-on olvad, majd ebből, nátrium-hidroxiddal való melegítés és ezt követő megsavanyítás útján a 226-228 °C-on olvadó 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesavat. 36. példa 3-( 1 -Pirrolidinil)-4-fenoxi-5 -szulfamoil-benzoesav A 35. példában leírt reakciósorozatot ismételjük meg a 3-szukcinilamino-4-fenoxi-5-amino-benzoesav-metilészter előállításáig. Ezután 10 g 3-szukcinilamino-4-fenoxi-5-amino-benzoesav-metilésztert 200 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverünk. A reakcióelegyet lehűlés után metanolból átkristályosítjuk, így jó hozammal kapjuk a 3-szukcinimido-4-fenoxi-5-amino-benzoesav-metilésztert, amely 199-200 °C-on olvad. A fenti módon kapott észtert a 35. példában leírt módon alakítjuk át a kívánt 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesawá, amely 227— —228 °C-on olvad. 37. példa 30 g 3-szukcinilamino-4-fenoxi-5-amino-benzoesav-metilésztert 260 ml ortofoszforsav és 60 g fősz- 30 for-pentoxid elegyében 2 óra hosszat melegítünk 50 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet lehűtjük és hozzáadjuk 250 ml vízhez. A kivált 3 -( 1 -szukcinimido)-4-fenoxi-5-amino-benzoesav-metilésztert elkülönítjük. A csaknem mennyiségi hozam- 35 mai kapott termék 200-201 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez. e) 3-(l-Rrrolidinil)-4-fenoxi-5-amino-benzoesav-metilészter előállítása 40 24 g 3-(l-szukcinimido)-4-fenoxi-5-amino-benzoesav-metilésztert 180 ml dietilénglikol-dimetiléterben oldunk, majd az oldathoz 20 g bórtrifluorid-éterátot adunk és az elegyet 10 °C hőmérsékletre 45 hűtjük. Ezután további hűtés közben hozzácsepegtetjük 5,7 g nátrium-bór-hidrid 125 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát, ügyelve, hogy eközben a hőmérséklet ne emelkedjék 15 °C fölé. A hozzáadás befejezése után az elegyet még 1 óra 50 hosszat keverjük, majd 300 ml víz óvatos hozzáadása útján elbontjuk a reakcióelegyet. A kivált szilárd terméket elkülönítjük és metanolból átkristályosítjuk. A kitűnő termelési hányaddal kapott 3-( 1 -pirrolidinil)-4-fenoxi-4-amino-benzoesav-metil- 55 észter 154-156 °C-on olvad. f) 3-(l-Pirrolidinil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav előállítása £0 A 26. példában leírt módon dolgozunk, az ott ismertetett reakció sorozat szerint 3-(l-pírrolidinü)-4-fenoxi-5-klórszulfonil-benzoesav-metilészteren keresztül, tömény ammónium-hidroxid-oldattal való reagál tatás útján kapjuk a kívánt 3-(l-pirrolidinil)-4- 65 3-( 1 -Pirrolidinil)-4-fenoxi-5-szulfamoÜ-benzoesav A 35. példában leírt reakciósorozatot ismételjük meg az e) reakciólépésig bezárólag. Az így kapott 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-amino-benzoesav-metilészter 51 g-ját 780 ml n nátriiim-hidroxid-oldatban 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, miközben tiszta oldatot kapunk. Ezt lehűtjük, 4pH-értékre állítjuk be, majd a kivált terméket elkülönítjük és 60 ml 2n sósavoldatban oldjuk. Ebből az oldatból rövid ideig tartó állás közben kikristályosodik a 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-amino-benzoesav hidrokloridja 254— -257 °C-on olvadó pompás kristályok alakjában. Ez a termék a 27. példa b) bekezdése szerint kapott termékkel összekeverve 252-254 °C elegy-olvadáspontot mutat. A 3-( 1 -pirrolidinil)-4-fenoxi-5 -amino-benzoesav-hidrokloridot a 35. példában leírt módon, 3-(l-pirr olidinil)-4-fenoxi-5-klór szulfonil-benzoesavon keresztül alakítjuk át a kívánt 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-szulfamoü-benzoesawá, amely 225-226 °C-on olvad. 38. példa 3-N-(3-Metil-pirroUdinil)-4-(4’-metil-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav a) 3-N-{3-Metil-8zukcininiido)-4-(4’-metfl-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav-metilészter előállítása 20 g 3-annno-4-{4'-metil-fenoxj)-5-«zulfainoil-benzoesav-metilésztert - amelyet a/ 30. példa c) bekezdése szerint állítottuk elő - l>g metil-borostyán-20
