174743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tripeptid-p-nitranilidek előállítására
5 174743 6 ban). Elemzési eredmény Ci2Hi9 05N6Br (375,24) képletre vonatkoztatva: számított: C =38,4%, H =5,1%, N =22,4%, Br= 21,3%, talált: C =38,6% H = 5,2%, N = 22,2%, Br = 21,6% 2. lépés: benziloxikarbonil-L-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-p-nitranilid-brómhidrát 4 g (10 mmól) Z-Phe-Pro-OH-t [S. Lande: J. Org. Chem: 27, 4558 (1962)] feloldunk 10 ml dimetilformamidban és hozzáadunk 4,5 g (12 mmól) Arg—NPN*HBr-t, valamint 4,5 g (18 mmól) l-etoxikarbonil-2-etoxi-dihidrokinolint. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 1 :1 arányú etilacetát-vízben oldjuk, a szerves fázist mossuk 0,1 n hidrogén-bromiddal és vízzel, majd bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Ilyen módon 7,1 g (94%) terméket kapunk. 0,55-0,60. [ö]q0 =—64,7° (c=l, 80%-os ecetsavban). Elemzési eredmény C34H4i07N8Br (753,65) képletre vonatkoztatva: számított: C =54,2%, H = 5,5%, N = 14,8%, Br = 10,6%, talált: C =54,3%, H = 5,7%, N = 14,8%, Br = 10,8%. 2. példa Benziloxikarbonil-D-fenilalanil-L-propil-L-arginin-p-nitranilid-brómhidrát előállítása 4 g (10 mmól) Z—D-Phe-Pro-OH-ból [E. Nicolaides és munkatársai: J. Med. Chem. 11, 74 (1968)] és 4,5 g (12 mmól) Arg—NPN*HBr-ből kiindulva az 1. példában leírt módon járunk el. 7,0 g (93%) végterméket kapunk. Rj 0,30-0,35. (a]p° =-41,1° (c=l, 80%-os ecetsavban). Elemzési eredmény' C34H4, 07N8Br (753,65) képletre vonatkoztatva: számított: C =54,2%, H = 5,5%, N = 14,8%, Br = 10,6%, talált: C =54,2% H = 5,8%, N = 14,6%, Br = 10,4%. 3. példa Benziloxikarbonil-D-valil-L-prolil-L-arginin-p-nitranilid-p-toluolszulfonát-hidrát előállítása 1. lépés: benziloxikarbonü-D-valil-L-prolin-diciklohexilammónium-só 24,3 g (56,5 mmól) benziloxikarbonil-D-valin--2,4,5-triklórfenilésztert (Z—D—Val-OTCP-t) (W. Broadbent és munkatársai: J. Chem. Soc. 1967 2632) és 6,9 g (60 mmól) prolint szuszpendálunk 30 ml abszolút piridinben, és 8 ml (57 mmól) trietilamin hozzáadása után 6-8 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot éter-víz 1 : 1 elegyében feloldjuk. Az éteres fázist 5%-os nátrium-hidrogénkarbonátoldattal kirázzuk, majd az egyesített vizes oldatokat éterrel mossuk, és ezután 1 n sósavval savanyítjuk. A kivált olajat éterrel kioldjuk, a vizes részt éterrel mossuk. Az egyesített éteres oldatokat szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 200-300 ml éterben, és 12 ml diciklohexilamint (DCHA) adunk hozzá. A kivált kristályokat kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Ilyen módon 25,5 g (84,2%) terméket kapunk. Op.: 157-158°. [a]p° =-17,75° (c=l, metanolban). Elemzési eredmény C30H47OsN3 (529,70) képletre vonatkoztatva: számított: C =68,0%, N = 7,9%, H = 8,9%, talált: C =68,1%, N = 7,9%. H = 9,0%, 2. lépés: benziloxikarbonil-D-valil-L-prolil-L-arginin-p-nitranilid-p-toluolszulfonát-hidrát 5,3 g (10 mmól) Z-D-Val-Pro-OH-DCHA-t feloldunk 10 ml diklór-metán és 10 ml dimetilformamid elegyében, mely 0,12 ml (1 mmól) N-metil-morfolint is tartalmaz. Az oldatot —10°-ra hűtjük, és hozzáadunk 1,32 ml (10 mmól) klórhangyasav-izobutilésztert, majd 10 perc után 4,5 g (12 mmól) Arg-NPN*HBr 20 ml 50%-os vizes dimetilformamiddal készített szuszpenzióját. A reakcióelegyet 3-4 órán át keverjük 0°-on, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk éjszakán át. Az oldószereket vákuumban lepároljuk, a maradékot 0,5 n kénsavval eldörzsöljük, szűrjük és vízzel mossuk. Az így kapott anyagot feloldjuk 25 ml piridinben, hozzáadunk 3,5 g p-toluolszulfonsav-hidrátot és 180 ml vizet. A csapadékos oldatot felmelegítjük, és kristályosodni hagyjuk. A kristályokat kiszűrjük, kevés hideg vízzel mossuk, majd szárítjuk. így 6,5 g (80%) terméket kapunk. Op.: 160—162°. [a]p° = —14,5° (c=l, 80%-os ecetsavban). r£ 0,45- -0,55. Elemzési eredmény Cs-yE^gOioNjS^HjO (814,90) képletre vonatkoztatva: számított: C = 54,5%, H = 6,2%, 0=21,6%,. N= 13,75%, S = 3,95%, talált: C = 54,6%, H = 6,2%, 0=21,8% N= 13,75%, S = 4,0% 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
