174721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-klór-5,6-diaril-1,2,4-triazin-származékok előállítására
5 174721 6 Mindegyik, négy tengeri malacból álló kezelt csoport összpontszámát a kontrollcsoportéhoz viszonyítottuk, és a következő képlettel számítottuk ki a százalékos gátlást: A kontroll- A kezelt csoport - csoport Százalékos pontszáma gátlás = ——-———------------------------X 100 A kontrollcsoport pontszáma A négy tengeri malacból álló kezelt csoportoknál észlelt átlagos százalékos gátlást a dózissal szemben grafikusan ábrázolva nyerjük a dózis-hatás görbét. Az egyes vizsgált vegyületek 50%-os gátlást eredményező dózisait (EDS0), mikrogramm/12 cm2 (mcg/12 cm2) egységekben, extrapolálás útján határoztuk meg. Az I általános képletű 3-kló r-t riazinok általában 103 mcg/12 cm2 -nél alacsonyabb dózisban legalább 20%-os gátlást mutattak. Például a 3-klór-5,6-bisz -{4-metoxi-fenil)-l ,2,4-triazin 102 mcg/12 cm2 dózisban 46%-os gátlást eredményez. Az I általános képletű vegyületek jellemző képviselőinek toxicitása, tehát az orálisan kezelt állatok testsúlykilogrammjára vonatkoztatott, milligrammokban kifejezett, az állatok 50%-ára nézve halálos dózisa (LD50) általában nagyobb, mint 1000mg/kg, és néhány esetben nagyobb, mint 1500 mg/kg. Az I általános képletű vegyületeket helyi gyulladásgátló ágensként használva egy (vagy több) gyulladásgátló hatású 3-klór-triazint legalább 1 mcg/12 cm2-nyi mennyiségben adunk egy melegvérű emlősnek, szükség esetén ezt a kezelést periodikusan ismételhetjük. A találmány szerinti 3-klór-triazinok aránylag kismértékű toxicitása miatt az alkalmazható maximális dózisszintet csak az adagolás módja korlátozza. Gyakorlatilag azonban általában nem szükséges, hogy ezeket a triazinokat a 103 mcg/12 cm2-es dózisszintnél sokkal nagyobb mennyiségben adagoljuk, habár szükség esetén alkalmazhatunk 105 mcg/12 cm2 -es vagy ennél nagyobb dózisokat is. A gyulladáscsökkentő anyagokat helyileg a szakirodalomból jólismert bármely módszerrel adagolhatjuk. így alkalmazhatunk aeroszolokat, krémeket, emulziókat, lottókat, oldatokat vagy kenőcsöket. Minden esetben az alkalmazás adott módjának megfelelő egy vagy több kísérőanyaggal kombinálva adagoljuk a találmány szerinti vegyületeket. Például helyi alkalmazás céljára készített kenőcsök és oldatok előállítására a gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok széles skálájából választhatunk, így használhatunk például etanolt, állati és növényi eredeti olajokat, viaszelegyeket, szilárd vagy folyékony szénhidrogéneket vagy glikolokat. Egy tipikus kenőcs összetétele: a kenőcs 1 grammnyi mennyiségben a következő alkotóelemeket tartalmazza: mg 3-klór-triazin 0,1—100 Polietilén-glikol 300 (N.F.) 450-700 Polietilén-glikol 400 (U.S.P.) 300-450 A gyulladáscsökkentő hatású 3-klór-triazin koncentrációja a. helyileg alkalmazott készítményben nem kritikus tényező. A koncentrációjuk általában 0,001 %-tól kb. 50%-ig, vagy ennél magasabb értékig terjed (súly% vagy térfogat%). A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa A 3-klór-5,6-bisz-(4’-metoxi-fenil)-l ,2,4- -triazin előállítása A) 3-Hidroxi-5,6-bisz-(4’-metoxifenil)-1,2,4-triazin 2 y.tól, azaz 540 g anizil (4,4’-dimetoxi-benzil), 222 g, azaz 2 mól szemikarbazid-hidroklorid, 180 g (2,2 mól) nátrium-acetát és 2,5 liter ecetsav elegyét éjszakán át forraljuk. A kihűlt reakcióelegyet 5 liter vízre öntjük, és a szilárd halmazállapotú nyersterméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és ecetsavból átkristályosítjuk. 434 g, kb. 272—274 °C-on olvadó 3-hidroxi-5,6-bisz-(4’-metoxi-fenil)-l ,2,4-triazint nyerünk. Analízis Ci 7Hi sN303-ra: számított: C =66,01%, H =4,89%, N =13,58%, talált: C =65,92%, H = 5,04%, N =13,66%. B) 3-Klór-5,6-bisz-(4’-metoxi-fenil)-l ,2,4- -triazin 10 g 3-hidroxi-5,6-bisz-(4’-metoxi-fenil)-l ,2,4-triazin és 50 ml foszfor-oxiklorid elegyét 1,5 órán át forraljuk. A lehűlt elegyet jégre öntjük, és dietil-éterrel kirázzuk az elegyet. Először 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal, majd semleges pH-ig vízzel mossuk a szerves fázisokat, nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd ledesztilláljuk az oldószert. Dietil-éterben felvesszük a maradékot, megszűrjük, és ledesztilláljuk az oldószert a szűrletről, ily módon 9,0 g, kb. 130-132 °C-on olvadó 3-klór-5,6-bisz-(4,-metoxi-fenil)-1,2,4-triazint nyerünk. Analízis C] 7H,4ClN30?-re: számított: C =62,30%, H = 4,31%, O = 10,82%, N= 12,82%, talált: C =62,50%, H = 4,48%, a =10,53%, N= 12,99%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
