174707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diaril-imidazol-származékok előállítására
s 174707 6 A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket, gyógyászatiig megfelelő sóit és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket állítjuk elő. Az I általános képletben n jelentése 0, 1 vagy 2, Rt 1—4 szénatomos alkil-, allil-, vinilcsoport -CH2COCH3, -CH2S(0)mCH3, ahol m 0, 1 vagy 2 mono- és polihalogén-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport, R2 és R3 azonos vagy különböző és jelentésük II képletű csoport, ahol Y! és Y2 azonos vagy különböző hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, acetoxi-, 1—4 szénatomos alkilcsoport, klór-, fluoratom, trifluormetil-, amino-, dimetilamino-, nitro-, —NHCOCH3, CH3S-, -CH3S02 csoport vagy Yt és Y2 együtt dioximetiléncsoportot alkot, feltéve, hogy ha R, 1-4 szénatomos alkil-, 3—4 szénatomos halogénalkil — ahol a halogénatom a 3-as vagy 4-es helyzetben vagy — allil- vagy acetonitrilcsoport, akkor nem lehet Yi és Y2 is hidrogénatom. Nem újak azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben n = 0, Rí metilcsoport és Yi és Y2 mindkettő p-klóratom vagy p-alkoxi-csoport, valamint ha n = 0, 1 vagy 2, Yj és Y2 hidrogénatom és Rj vinilcsoport. Az I általános képlet definíciójánál szereplő megkötés azért szükséges, hogy a gyakorlati alkalmazáshoz nem elég hatásos vegyületeket kizárjuk. Előnyösen azokat az I általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol Rí —CF2CF2H csoport. Előnyösek azok a vegyületek is, ahol R2 és R3 egymástól függetlenül III képletű csoport - ahol Y! hidrogénatom, klór- vagy fluoratom. Előnyösek azok a vegyületek is, ahol n 1 vagy 2. Még előnyösebb, ha Rr -CF2CF2H, R2 és R3 egymástól függetlenül III képletű csoport, ahol Yi hidrogénatom, klór- vagy fluoratom és n 0, 1 vagy 2. A szintézis egyszerűsége miatt előnyösek azok a vegyületek - ahol Rí -CF2CF2H R2 és R3 egymástól függetlenül III képletű csoport - ahol Yi hidrogénatom, klór- vagy fluoratom és n 0 vagy 2. A következő vegyületeket állítjuk elő: 4,5-Bisz(4-fluorfenil)-2-(l ,1,2,2-tetrafluor-etilszulfonil)-imidazol, 4 (vagy 5)-Fluor-fenil)-5-(vagy 4)-fenil-2- -(1,1,2,2-tetrafluor-etilszulfonil)-imidazol, 4.5- Bisz(4-klór-fenil)-2-(l ,1,2,2-tetrafluor-etilszulfonil)-imidazol, 4 (vagy 5)-(4-Klór-fenil)-5 (vagy 4)-fenil-2- -(1,1,2,2-tetrafluor-etilszulfonil)-imidazol, 4.5- Difenü-2-(l ,1,2,2-tetrafluor-etilszulfonilj-imidazol, 4.5- Difenil-2-( 1,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol. Ha R2 és R3 különböző, az I képletű és az la képletű vegyületek taumerek. Az 1 általános képletű vegyületek, ahol n 1 vagy 2, gyógyászatilag alkalmas sói közül azokat állítjuk elő, amelyeket fémekből, például nátriumból, káliumból vagy kalciumból kapunk, és ahol n = 0, savaddíciós sók állíthatók elő, előnyösen ásványi savakból pl. hidrokloridot, nitrátot, szulfátot. A sav pKa értéke előnyösen legfeljebb 2,5. A só előállítása ismert módon történik. Az I általános képletű vegyületek előállítása a következőképpen történik: Az Ide, W. S. és Buck, J. S. Organic Reactions, IV. kötet, 629. oldal szerint előállított szubsztituált benzoint vagy benzoint tiokarbamiddal kondenzáljuk. visszafolyató hűtő alatt dimetilformamidban vagy más forráspontú poláros oldószerben és így 4.5- diaril-2-merkaptoimidazolt kapunk. Hasonló kondenzálási reakciót ír le Kochergin, P. M. Zhur. Obshchei Khim., 31, 1093 (1961), Chem. Abstr. 55, 23503f. A 4,5-diaril-2-merkaptoimidazolokat előállíthatjuk még 4,5-diaril-imidazolok kénnel való melegítésével is 150-300 °C közötti hőmérsékleten oldószer jelenlétében vagy anélkül. A reakciót folytathatjuk például tetrametilszulfonban, mint oldószerben. Ez az eljárás analóg az 1-metil-benzimidazol 2-merkapto-l-metilbenzimidazollá alakításával: lásd A. V. El’tsov és K. M. Krivozheiko, Zhorkh, 2, 189 (1966). A megfelelő Rx csoport bevitele úgy történik, hogy a 4,5-diarü-2-merkaptoimidazolt megfelelő alkilezőszerrel, például etiljodiddal vagy 2,2,2-trifluormetil-triklórmetánszulfonáttal alkilezzük. Az eljárás részleteit és más alkilezőszer alkalmazását a példákban találhatjuk. A 4,5-diaril-2-merkaptoimidazolt tetrafluoretüénnel is reagáltathatjuk, hogy 4,5 - d i a ríl-2-( 1,1,2,2)-tetrafluoretiltio)-imidazol-származékokat kapjunk. Hasonló addíciós reakciók, például tetrafluoretilén és más fluorozott olefinek közötti reakció leírását illetően lásd England, D. C., et al. J. Am. Chem. Soc. 82, 5116 (1960) és Rapp, K. E. et al. J. Am. Chem. Soc. 72, 3642 (1950). A tetrafluoretilént és más fluorozott olefint itt alkilezô szernek tekintjük. Az I általános képletű vegyületek előállítása történhet úgy is, hogy egy N-védett diarilimidazolt erős bázissal reagáltatunk, ilyen például az n-butil-lítium stb., majd fluorozott alkil-szulfenilhalogeniddel, diszulfiddal vagy szulfonsav-anhidriddel. A védőcsoport és feldolgozási körülmények kellő megválasztásával közvetlenül a kívánt 4,5-diaril-2-(szubsztituált tio- vagy szulfonil)-iniidazolt kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
