174696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H-1-oxo-pirimido[1,2-a]kinolin-származékok előállítására
7 174696 8 stb.) képezett sók lehetnek. A sóképzés ill. az (1) általános képletű vegyület felszabadítása önmagukban ismert módszerekkel történik. R1 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek bázisokkal sókat (pl. alkálifémsókat mint nátrium- vagy káliumsókat) képeznek. E sókból a karbonsav savanyítással (pl. sósavval) felszabadítható. A (II) általános képletű 2-amino-kinolin származékok az irodalomban leírt vegyületek [J. Chem. Soc. (1954) 3878, J. Chem. Soc. (1958) 614, J. Chem. Soc. (1962) 2518], illetve az ott megadott módszerekkel a megfelelő anilin-származékból és etil-cianoacetátból előállíthatok. A (111) általános képletű vegyületek kereskedelemben kapható termékek. A 3—5. és 10-14. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületek az anti-allergiás hatás meghatározására szolgáló PCA tesztben 0. 03-50 mg/kg i.v. dózisban 31-100%-os gátlást idéztek elő. A teszt irodalmi helye: J. Immun. 81, 355 (1958). Az előállított új (I) általános képletű pirimido[l,2-a]kinolinók közül a kiemelkedő hatású származékok elsősorban gyógyszerként nyerhetnek alkalmazást. Egyes reprezentánsaik gyulladásgátló hatással, fájdalomcsillapító hatással, hőcsökkentő hatással, illetve egyéb kedvező központi idegrendszerre aktív hatással (pl. nyugtató-, altató- és trankvilláris hatással) rendelkeznek, illetve allergiás reakciók kezelésénél alkalmazhatók. Az (I) általános képletű új pirimido[l,2-a]kinolin-származékokat mint hatóanyagot és iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozó-anyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, kapszula, drazsé), vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban alkalmazhatjuk. Hordozó anyagként e célra használatos anyagokat (pl. talkumot, kálciumkarbonátot, magnéziumsztearátot, vizet, polietilén-glikolátot stb.) alkalmazhatunk. A készítmények kívánt esetben szokásos adalék anyagokat (pl. emulgeálószereket, szétesést elősegítő anyagokat stb.) is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 17,4 g 2-amino4-metoxi-kinolint és 25 g dietil-etoxi-metilén-malonátot 100°C-on 15 percen át keverünk, majd a reakcióelegyet 200 ml etanolban oldjuk és hűtés közben kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, 32,7 g (95%) dietil-[(4-metoxi-2-kinolil)- amino-metilén]-malonátot kamunk, amely etanolból kristályosítva 137-138 C-on olvad. Analízis a C,8H2oN205 képlet alapján: számított: C = 62,78%, H 1 5,85%, N = 8,14%, talált: C =62,85%, H =5,91%, N = 8,13%. 17,2 g dietil-[(4-metoxi-2-kinolil)-amino-metilén]-malonátot 24 g foszforoxiklorid és 7,0 g polifoszforsav elegyében, hidrogénklorid-gáz fejlődéséig 130-140 °C-on keverjük, majd 100-110 °C-ra hűtve 50 ml etanollal megbontjuk a reakcióelegyet. A lehűtés után kivált kristályokat szűrjük. A kapott hidroklorid sót (op.: 164 °C) vízben oldjuk és 5 súlyszázalékos vizes nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal kirázzuk a vizes oldatot. A vízmentes nátriumszulfáton szárított kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. 8,0 g (53%) etil-6-metoxi-l-oxo-1 H-pirimido[l,2-a] kino- Un-2-karboxilátot kapunk. A gyűrűzárás anyalúgját hasonlóan feldolgozva további 6,0 g (40%) etíl-6- -metoxi-1 -oxo-1 H-pirimido[ 1,2-ajkinolin-2-karboxilátot kapunk, összhozam: 93%. Az olvadáspont etilacetátból történő át kristályosítás után 130-132°C. Analízis a C16Hi4N204 összegképlet alapján: számított: C = 64,42%, H =4,73%, N = 9,39%, talált: C = 64,29%, H =4,76%, N = 9,37%. 2. példa 2,3 g 2-amino-4-klór-kinolint és 3,8 g dietil-etoxi-metilén-malonátot 20 ml etanolban 3 órán át fonalunk, majd lehűtve kristályosodni hagyjuk a reakcióelegyet. A kivált kristályokat szűrjük. 2,8 g (97%) dietil-[(4-klór-2 - kinolil)-amino-metilén]-malonátot kapunk, amely etajiolból kristályosítva 112-113 °C-on olvad. Analízis a C17H17N2O4CI képlet alapján: számított: C =58,54%, H =4,91%, N = 8,09%, talált: C =58,71%, H = 5,00%, N = 8,02%. 17,4 g dietil-[(4-klór-2-kinolil)-amino-metilén]-malonátból kiindulva és az 1. példa szerint dolgozva 179°C-on olvadó etil-6-klór-l -oxo-1 H-pirimido[1,2-a] kinolin-2-karboxilátot kapunk. Analízis a Ci5HiiN203C1 összegképlet alapján: számított: C =59,52%, H = 3,66%, N = 9,25%, a = 11,71%, talált: C =59,65%, H = 3,61%, N = 9,30%, a =11,80%. 3. példa a) 17,5 g 2-amino-4-metoxi-kinolint 14,5 g etíl-2- -formil-propionáttal 100°C-on, vízfürdőn 30 percig keverünk. A reakcióelegyet etanolban oldjuk, szűrjük és hűtés közben kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük. 17 g etil-2-[(4-metoxi-2-kinolil)-amino-metilén]-propionátot kapunk, amely 180-182°C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
