174693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidin - származékok előállitására.
7 174693 8 Egy R6 helyén észter-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet elszappanosítással a megfelelő szabad karbonsavvá alakíthatunk. A reakciót alkoholos közegben alkálifémhidroxiddal történő melegítéssel végezhetjük el, majd a képződő alkálifémsóból a karbonsavat megsavanyítással felszabadítjuk. Egy R10 helyén levő karboxil-csoportot észterezéssel a megfelelő karbonsavészterré alakíthatunk — az észterezést a fentiekben leírt módon végezhetjük el. Egy R10 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet melegítéssel a megfelelő, R10 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk. A dekarboxilezést előnyösen foszforsav jelenlétében hajthatjuk végre. Egy R10 helyén karbonsavészter-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet elszappanosítással a megfelelő karbonsavvá, vagy átészterezéssel egy másik észterré alakíthatunk - e reakciókat az R6 csoport átalakításánál ismertetett módón hajthatunk végre. A bázikus (1) általános képletű vegyületeket gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez szervetlen savakat (pl. hidrogénhalogenidet mint pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav foszforsav stb.) vagy szerves savakat (pl. ecetsav, borkősav, borostyánkősav, tejsav stb.) alkalmazhatunk. Az R6 és/vagy R10 szubsztituensben karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatiig alkalmas bázisokkal képezett sóikká alakíthatjuk (pl. alkálifémsók, mint pl. nátrium, vagy káliumsó, alkáliföldfémsók pl. kalcium- vagy magnéziumsók, alumínium-, vanádiumsók, szerves bázisokkal képezett sók, pl. etiléndiamin-, 2-amino-etanol-, 2-dimetilaminoetanol-, diizopropilaminsók stb.). A sóképzés önmagában ismert módon történik. Találmányunk tárgya egyaránt kiterjed az (I) általános képletű kondenzált pirimidin-származékok geometriai és optikai izomerjeinek előállítására is. A leirásban használt „kis szénatomszámú alkil-csoport” kifejezésen 1—4 szénatomos egyenesvagy elágazóláncú alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-csoport stb.). Az „alkoxi-csoport” kifejezésen 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkoxi-csoportok értendők (pl. metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-csoport stb.). Az „alkanoil-csoport” kifejezés 1—4 szénatomos karbonsavak alifás savgyökeire vonatkozik (pl. acetil-, propionil-, butiril-csoport stb.) A „6-10 szénatomos aril-csoport kifejezés” a fenil- és naftil-csoportot öleli fel. A „7-9 szénatomos fenilalkil-csoport” pl. benzil vagy fenetil-csoport lehet. Az R® helyén levő fenil-csoport adott esetben 1-3 helyettesítőt hordozhat. E szubsztituensek pl. alkoxi-csoportok (pl. metoxi- vagy etoxi-csoport), hidroxil-, metiléndioxi-, nitro-, ciano-, dialkilamino(pl. dimetilamino-) vagy alkanoilamino-csoportok (pl. acetamido-csoport) vagy halogénatomok (pl. klóratom) lehetnek. R6 helyettesített fenil-csoport jelentésében előnyösen 3,4,5-trimetoxi-, 3-hidroxi-, 4-metoxi-, metiléndioxi-, 4-hidroxi-, 4-nitro-, 4-metoxi-, 2-hidroxi-, 4-dimetil-amino-, 2-klór-, 2-nitro-, 2- hidroxi-, 2-klór-, 2-nitro-, 2-metoxi-fenil-csoport lehet. Az R6 helyén levő öt- vagy hattagú 1 nitrogén-atomot és/vagy 1 oxigénatomot tartalmazó, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-csoporttal, vagy nitro-csoporttal helyettesített monociklikus heteroaril-csoport pl. furil-, 5-nitro-furil-, pirril-, N-metil-pirril-csoport lehet. A (IV) általános képletű vegyületek szokásos aldehid funkcionális származékok, (pl. Schiff-bázisok, félacetálok, acetálok, acilálok, aldehid-hidrátok, aldehid-natriumbiszulfltok aldehid-ciánhidrinek, geminális diaminok, geminális amino-alkoholok stb.) lehetnek. A találmányunk szerinti eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint 3- etoxikarbonil-6-metil-9-(karboxi-metil)-4-oxo--6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [ 1,2-a]pirimidint állítunk elő oly módon, hogy 3-etoxikarbonil-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidint glioxilsawal reagáltatunk, majd a kapott 3-etoxikarbonil-6-metil-9-(karboxi-metilén)-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]pirimidint redukáljuk. A kiindulási anyagként felhasznált adott esetben optikailag aktív (II) általános képletű vegyületek a 156 119, a 158 085, a 162 384, a 162 373, a 166 577 számú magyar és a 7 212 286 számú holland szabadalmi leírásokban leírtak szerint vagy ezekben leírtakkal hasonló módon előállítható vegyületek. A kiindulási anyagént felhasznált (111) és (IV) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kapható anyagok. A (III) általános képletű aldehidekként előnyösen benzaldehidet, izovanillint, vanillint, trimetoxibenzaldehidet, ortoklór-benzaldehidet, para-klór-benzaldehidet, glioxilsav-monohidrátot, glioxilsavat, metiléndioxi-benzaldehidet, 5-nitro-2-furán-aldehidet, 2-tiofén-aldehidet, piridin-3-aldehidet, piridin-2-aldehidet, piridin-4-aldehidet, fahéjaldehidet, ortonitro-fahéjaldehidet, fluor-benzaldehidet, trifluormetil-aldehidet, metil-benzaldehidet, furfurolt, 2-pirrol-aldehidet, 1 -metil-2-pirrol-aldehidet, dietoxi-benzaldehidet, bróm-benzaldehidet, hidroxi-benzaldehidet, veratrumaldehidet, ánizsaldehidet, szalicilaldehidet-, dimetilamino-benzaldehidet, nitro-benzaldehidet, alkoxikarbonil-benzaldehidet, ftálaldehidet, tereftálaldehidet, formaldehidet, klorált, bromált stb. alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű vegyületként ill. a megfelelő aldehid származékként félacetált, acetált, acilált, geminális diamint, geminális amino-alkoholt, Schiff-bázist, geminális glikolt, aldehid-nátrium-biszulfitot, aldehid-ciánhidrint alkalmazhatunk kívánt esetben. Az (I) általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen jelentős éteroszklerózis ellenes hatással bírnak, melyek nemcsak a szérum lipidekre hatnak, hanem az érfalban lerakodott lipidek, elsősorban koleszterin mennyiségét is képesek csökkenteni. Az (1) általános képletű vegyületek kedvező toxicitási értékekkel rendelkeznek. LDs 0 értéke patkányokon végzett toxicitási vizsgálatoknál per os adagolás mellett általában 2000 mg/kg felett van. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
