174692. lajstromszámú szabadalom • Eljárás másod- és harmadrendű 2-(2-furil)-etilamin-származékok előállítására
5 174692 6-N-propinil-N-(2-fenil- l-metil-etil)-amin ebben a dózisban 80%-os benzilamin oxidáció gátlást mutat az agyban és az 5-hidroxi-triptamin oxidációjának a gátlása 15%-os. 10 mg/kg-os dózisban a fenil-származék a májban 78% benzilamin-oxidáció gátlást és 56%-os 5-hidroxi-triptamin oxidáció gátlást és 56%-os 5-hidroxi-triptamin oxidáció gátlást mutat. A számadatokból kitűnik, hogy a furán-származékok mono-aminoxidáz gátlásban mutatott szelektivitása jobb mint az ismert fenil-származékoké. Még kifejezettebb a szelektivitás in vitro kísérletben Jóval erősebb a furán-származékoknak a rezerpin depressziót antagonizáló antidepresszív hatása is, mint a fenil-analógoké. A furán származékok toxicitása kisebb mint a megfelelő fenilszármazékoké, tehát hatásspektrumuk szélesebb. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket csúsztató, töltő, vivőanyagok vagy oldószer hozzáadása után a gyógyászatban közvetlenül felhasználható készítményekké készítjük ki. Előnyösen készíthetjük a vegyületeket tabletta, drazsé, kapszula, gyöngykapszula, kúp, porkeverék, vizes oldat, szuszpenzió formájában perorális, vagy parenterális alkalmazására. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban vázoljuk. 1. példa 7,9 g (0,0568 N) N-alfa-dimetil-2-(2-furil-etil)-amint feloldunk 142 ml toluolban és 45-50 °C-on 6,7 g (0,0568 M) propargil-bromidot és 11,4 ml 5 n nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá párhuzamosan keverés közben. Ezután az elegyet felmelegítjük és keverés közben visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk 3 órát. Lehűtve 14,8 ml 10 n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá és elválasztjuk. A vizes részt még kétszer kirázzuk benzollal, majd a benzolos és toluolos részeket vízme ites kálium-karbonáton megszárítva bepároljuk. A maradékot 50 ml benzolban oldjuk és 6 g ecetsavanhidriddel 1 órát visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az oldatot 20%-os nátriumkarbonát oldattal addig mossuk, míg széndioxid fejlődés van. Ezután kimossuk, majd 0 °C-os 5%-os sósavval extraháljuk. A sósavas oldatokat egyesítve 10 °C alatti hőmérsékleten tartva az elegyet, meglúgosítjuk. Az elváló olajat éterrel extraháljuk, az étert vízmentes kálium-karbonáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva 6,5 g N-alfa-dimetil-2-(2-furil-etil-propinil)-amint kapunk. Fp. (20 Hgmm-es) 115-117 °C, n£,° = 1,4922. 2 2. példa 12,5 g 2-(2-furil-etil)-metilaminból és 11,9 g (0,1 M) propargil-bromidból 70 ml toluolban 20 ml 5 n nátriumhidroxid oldattal az 1. példában megadott módszer szerint eljárva 11,2 g 2-(2-furil-etil)-metil-propinil-amint kapunk. Fp. (20 Hgmm-es) 105- 106 °C, nJDô= 1,4891 Hidroklorid Op.: 106- 108 °C (alkoholból-éterből). 3. példa 13,9 g (0,1 M) N,alfa-dimetil-2-furil-etil-aminhoz 10 g (0,05 M) 1,2-dibróm-propént csepegtetünk, majd az elegyet 7 órán át 100°C-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük szobahőfokra és feloldjuk 5%-os vizes sósavban. A sósavas oldatot éterrel extraháljuk, majd 40%-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A lúgosítás hatására olaj válik ki, melyet éterrel kivonatolunk. Az éteres oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A maradék barna olajhoz keverés közben párhuzamosan 60 ml 40%-os nátrium-hidroxidot és 35 ml benzoil-kloridot csepegtetünk a le nem reagált N,alfa-dimetil-2-furil-etil-amin benzoilezésére mintegy 30-45 perc alatt. Az adagolás közben a reakcióelegy hőfoka 50—60 °C-ra emelkedik. A becsepegtetés befejezése után az anyagot ezen a hőfokon keverjük egy órát, majd szobahőfokra hűtjük és benzolt adunk hozzá, összerázás után a benzolos fázist elválasztjuk. A benzolos oldatot 5%-os sósavval kivonatoljuk, az N, alfa-dimetil-2-furil-etil-N-2-bró m-propenil-amin a sósavba oldódik át, míg az N,alfa-dimetil-N-benzoil-furil-etil-amin a benzolos oldatban marad. A sósavas oldatot ezután meglúgosítjuk és a kiváló N,alfa-dimetil-2-furil-etil-N-2-bróm- propenil-amint benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban ledesztilláljuk és 7,1 g N,alfa-dimetil-2-furil-etil-N-2-bróm-propenil-amint kapunk. Ezt feloldjuk 100 ml etanolban és 14 ml 50%-os vizes kálium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 16 órát visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk. Ezután ledesztilláljuk róla az alkoholt és a maradékot vízzel eldolgozzuk, majd benzollal kivonatoljuk. A benzolos oldatokat egyesítjük, vízmentes kálium-karbonáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk, 4,9 g N,alfa-dimetil-2-(2-furil-etil)-propinil-amint kapunk. Fp. (20 Hg mm-en) 114-116 °C, n*,0 = 1,4915 4. példa 12,5 g (0,1 M) 2-(2-furil-etil)-metil-amint a 3. példában megadott módon 10 g (0,05 M) 1,2-dibróm-propénnel reagáltatunk. 7,6 g 2-(2-furil-etil)-metil-2-bróm-propenil-amint kapunk, melyet 100 ml etanolban 14 ml 50%-os vizes káliumhidroxiddal forralunk a 3. példában leírt módon. így 5,1 g 2-(2-furil-etil)-metil-propinil-amint kapunk. Fp. (20 Hg mm-en) 105-106°, nTM = 1,4890 5. példa 12,4 g (0,1 M) 2-furil-acetont feloldunk 100 ml alkoholban és 7,25 g (0,105 M) metil-propinil-amint adunk hozzá. 3,5 g alumíniumfóliát alkohollal zsírmentesítünk, majd 1 g higany(II)-klorid és 15 g nátrium-klorid 30 ml vizes oldatával aktiváljuk. Az aktiváló oldatot 6-8 perc múlva leöntjük és az aktivált alumíniumfóliát hideg vízzel kimossuk, majd keverés közben beadagoljuk a fent készített alkoholos oldathoz. Az elegy melegszik, olyan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
