174676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indazolszármazékok előállítására
3 174676 4 Rí jelentése a fenti, R’2 benzilcsoportot és R” acilcsoportot jelent -nitrolizálunk, ciklizálunk, majd kívánt esetben a benzil- vagy acilcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott, R2 helyén 2,3-epoxi-propoxi-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet valamely erős sav addicionáltatásával a megfelelő 3-X,2-OH-propoxi-származékká alakítjuk át. Az Rí szubsztituens, mint rövidszénláncú alkilcsoport 1—4 szénatomot tartalmazhat, előnyben részesítjük a metilcsoportot. Az R” acil-védőcsoportok alatt 1-7 szénatomos csoportokat, előnyösen acetil- vagy benzoilcsoportot értünk. Az I és III általános képletű vegyületek reakcióképes X és Z csoportjai különösen savmaradékok, amelyek például hidrogén-halogenidekből és szulfonsavakból, mint metánszulfonsavból és p-toluolszulfonsavból származnak. Az a) eljárás szerinti reakciókat előnyösen az alkalmazott körülmények között közömbös szerves oldószerben, bázis hozzáadása mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre. Az R’ acetilcsoport, illetve benzoilcsoport megtartása céljából protonmentes oldószert, mint dimetil-formamidot és dimetil-szulfoxidot részesítünk előnyben, bázisként nátrium-hidrid vagy alkáli-karbonátok jönnek tekintetbe. III általános képletű vegyületekként a 2,3-epoxi-propanol halogén-hidrogénsavas észterei, mint epiklórhidrin és epibrómhidrin, valamint szulfonsavakkal, mint metánszulfonsawal és p-toluolszulfonsavval képezett észterei jönnek szóba. A II általános képletű vegyületek, melyekben R’ acetilcsoportot vagy benzoÜcsoportot jelent, új vegyületek. Ezeket előnyösen az a) eljárásban használjuk, mivel az acilcsoport az indazol-nitrogént megvédi az alkilezéstől. Előállításuk a b) eljárás szerint történik. Ezen eljárás szerint protonmentes oldószerben (például toluolban) IV általános képletű 3-acil-amino-2-metil-fenil-benzil-étert az acilcsoportnak megfelelő anhidrid és alkálisó jelenlétében nitrozálunk (például izoamil-nitrittel) és melegítés útján ciklizálunk. Ezután a kapott vegyület benzilcsoportja nemesfém-katalizátor jelenlétében könnyen lehasítható. A b) eljáráshoz hasonló indazol-szintézist ír le a 2 155 545 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás. Az I általános képletű vegyületek önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók át más I általános képletű vegyületekké. így az a) eljárással előállított 4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolok erős savakkal kezelve olyan I általános képletű reaktív vegyületekké alakíthatók át, ahol X reakcióképes csoportot és Y hidroxilcsoportot jelent, vagy megfordítva, az utóbbiakból erős bázissal történő savlehasítás útján epoxidokat kapunk. Az olyan I általános képletű vegyületeket, melyekben az X reakcióképes csoport metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy 4<2,3-dihidroxi-propoxi)-indazolokat metánszulfonsav-kloriddal vagy p-toluolszulfonsav-kloriddal reagáltatunk tercier-amin jelenlétében. Oldószerként közömbös szerves oldószereket, mint például toluolt, étert, tetrahidrofuránt, tercier-aminként például trietil-amint, N-etil-diizcn propil-amint vagy piridint használunk, az utóbbi egyúttal oldószerként is szolgálhat. E reakciót előnyösen —30 °C és szobahőmérséklet között hajtjuk végre. Az alkalmazott 4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-indazolokat a megfelelő acetonidok hidrolízise útján állítjuk elő, mely utóbbiak II általános képletű vegyületek és glicerin-acetonid-p-toluolszulfonát reagáltatása útján állíthatók elő az a) eljárás segítségével. Ha az I általános képletű vegyületekben R’ acetil-csoportot vagy benzoilcsoportot jelent, úgy e csoportok kíméletes körülmények között aminolízissel vagy hidrolízissel szelektíven eltávolíthatók, más funkciós csoportok megváltoztatása nélkül. A következő példákban közelebbről leírjuk a találmány szerinti vegyületek előállítását. 1. példa 1 -Acetíl-4-benzil-oxi-indazol 64 g (3-acetamino-2-metil-fenil)-benzil-éter, 25 g nátrium-acetát, 69 ml ecetsavanhidrid, 50 ml izoamil-nitrit és 2 liter toluol elegyét 15-20 óráig 80-90 °C-on keverjük. 10°C-ra lehűtve a sókat leszívatjuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml metanollal eldörzsölve 47,5 g csaknem színtelen, 97 °C-on olvadó kristályt kapunk. A kiindulóanyagként használt (3-acetamino-2-metil-fenil)-benzil-étert 2 reakciólépésben a következőképpen állítjuk elő: (3-Amino-2-metiI-fenil)-benziI-éter ( 2 - M e t i 1 - 3 -nitro-fenil)-benzil-ét ért metanolban hidrazin-hidráttal és Raney-nikkellel redukálva nyerstermékként zöld olajat kapunk. (3-Acetamino-2-metil-fenil)-benzil-éter A fenti terméket toluolban ecetsavanhidriddel acetilezve színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont 142—143 °C (toluolból). 2. példa 1 -Acetil-4-benzil-oxi-6-metil-indazol 149 g (3-acetamino-2,5-dimetil-fenil)-benzil-éter, 50 g nátrium-acetát, 138 ml ecetsavanhidrid, 50 ml izoamil-nitrit és 3 Úter toluol elegyét 15—20 óráig 80-90 °C-on keverjük. Lehűlés után leszívatjuk, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot felvesszük körülbelül 300 ml metanolban és a terméket hidegben kristályosodni hagyjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
