174675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indazol-(4)- oxi-propanol-aminok előállítására
7 174675 8 a) (2,5-Dimetil-3-nitro-fenil)-benzil-éter 433 g 2,5-dimetil-3-nitro-fenol, 360 g káliumkarbonát, 326 ml benzil-klorid és 2 liter dimetil-formamid elegyét éjszakán át 50 °C-on keverjük. A csapadék leszívatása után a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 4 liter jeges vizbe öntjük és leszívatás és levegőn való szárítás után 688 g sárgás, 66—68 °C-on olvadó kristályt kapunk. b) (3-Amino-2,5 -dimetil-fenil)-benzil-éter A fent leírt nitrovegyületet metanolban hidrazinhidrát/Raney-nikkel keverékkel kezeljük. Nyerstermékként jó kitermeléssel barna olajat kapunk. c) (3-Acetamino-2,5-dimetil-fenil)-benzil-éter A fenti redukció útján kapott terméket toluolban ecetsavanhidriddel acetilezve színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont 169-171 °C (toluolból). d) l-Acetil-4-benzil-oxi-6-metil-imidazol 149 g (3-acetamino-2,5-dimetil-fenil)-benzil-éter, 50 g nátrium-acetát, 138 ml ecetsavanhidrid, 50 ml izoamil-nitrit és 3 liter toluol elegyét 15-20 óráig 80-90 °C-on keverjük. Lehűlés után leszívatjuk, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot felvesszük körülbelül 300 ml metanolban és utána a terméket hidegben kristályosodni hagyjuk. Kitermelés: 103 g sárgás kristály, olvadáspont 91-93 °C. e) l-Acetil-4-hidroxi-6-metil-indazol A fent leirt benzilvegyületet metanolban, Pd/C (10%) jelenlétében, légköri nyomáson hidrogénezzük. Halványsárga kristályokat kapunk, olvadáspont 191-192 °C (metanolból). 0 l-Acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-6- -metil-indazol A fent leírt fenol 19 g-ját, 16,4 g epibrómhidrint és 16,6 g kálium-karbonátot 100 ml dimetil-formamidban 20 óráig 60 °C-on keverjük. Az elegyet vízre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot szárítás (Na2S04) után derítőfölddel kezeljük és vákuumban bepároljuk. 100 ml metanolban felvéve a termék kikristályosodik. 11,0 g színtelen, 105-107 °C-on olvadó kristályt kapunk. 5. példa 1 -[ 6-Metil-indazolil-(4)-oxi]-3-terc-butil-amino-propanol-(2) 5,0 g l-acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indazolt 25 ml terc-butil-aminnal 9 óráig visszafolyatás közben fonalunk. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,2 g (az elméleti 21,3%-a) színtelen kristály, olvadáspont 174-175 °C. A vegyület ecetsavas sóját a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő. A kapott színtelen kristályok olvadáspontja 156-157 °C (etil-acetátból). Hasonló módon állítunk elő a) 1 -acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-5-metil-indazolt (olvadáspont 75-76 °C) izopropil-aminnal reagáltam 1 -[ 5-metil-indazolil-(4)-oxi]-3-izopropil -amino-propanol-(2)-t, olvadáspont 123-124 °C. A kiindulóanyagként használt l-acetil-4- -(2,3-epoxi-propoxi)-5-metil-indazolt több lépésben, a megfelelő 6-metil-indazol-vegyület előállítására szolgáló eljárás szerint (lásd a 4a-f) példák műveleti szakaszait) állítjuk elő. b) 1 -acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-5-metil-indazolt terc-butil-aminnal reagáltam 1 -[ 5-metil-indazolil-(4)-oxi]-3-terc-butil-amino-propanol-(2)-t, olvadáspont 124-125 °C. c) l-acetü-4-(2,3-epoxi-propoxi)-7-metil-indazolt (olvadáspont 108-109 °C) izopropil-aminnal reagáltam l-[7-metil-indazolil-(4)-oxi]-3-izopropil-amino-propanol-(2)-t, olvadáspont 135-136 °C. A kiindulóanyagként használt l-acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-7-metil-indazolt több lépésben, a megfelelő 6-metil-indazol-vegyület előállítására használt eljárással (lásd 4a—f) példák szerinti műveleteket) állítjuk elő. d) 1 -acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-7-metil-indazolt terc-butil-aminnal reagáltam 1 -[ 7-metil-indazolil-(4)-oxi]-3 -terc-butil-amino-propanol-(2)-t, olvadáspont 118,5-119,5 °C. e) l-acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-etil-indazolt (olvadáspont 77-78 °C) izopropil-aminnal reagáltam 1 -[6-etil-indazolil-(4)-oxi]-3-izopropil-amino-propanol-(2)-t. A kiindulóanyagként használt l-acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-etil-indazolt több lépésben, a megfelelő 6-metil-indazol-vegyület előállítására szolgáló eljárás szerint (lásd a 4a—f) példák műveleteit) állítjuk elő. 6. példa 1 -[6-Metü-indazolil-(4)-oxi]-3-[ 1 -metil-merkapto-propil-(2)-amino]-propanol-(2) 3,0 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indazolt nitrogénat moszféráb an 15 ml metil-tio-izopropil-aminnal 8 óráig 50—60 °C-on keverünk. A keveréket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
