174675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indazol-(4)- oxi-propanol-aminok előállítására
9 174675 10 vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz körülbelül 40 ml étert és néhány csepp metanolt adunk. Keverés és teljes kikristályosodás után a kristályokat leszívatjuk és éterrel átmossuk. Kitermelés: 3,2 g (az elméleti 70,4%-a), olvadáspont 91-94 °C. Etil-acetátból aktív szén és derítőföld hozzáadása mellett átkristályosítva 1,7 g színtelen, 102-104 °C-on olvadó kristályokat kapunk. 4-(2,3-Epoxi-propoxi)-6-metil-indazolt a következőképpen állítunk elő: A 4. példában leírt acetilvegyület 18 g-ját 200 ml metilén-kloriddal és 100 ml folyékony ammóniával 8 óráig keverjük. Szárazra párolva a maradékot vízzel kezeljük. Kitermelés: 14,5 g színtelen kristály, olvadáspont 123-125 °C. Metilén-kloridból (-80 °C-ra való lehűtés után) átkristályosítva az olvadáspont 138—139 °C, de lassú felfűtés esetén az anyag alacsonyabb hőmérsékleten olvad. 7. példa l-[6-Metil-indazolil-(4)-oxi]-3-(metil-tio-terc-butil-amino)-propanol-(2) 3,0 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indazolt 15 ml metil-tio-terc-butil-aminnal 12 óráig nitrogénatmoszférában 50-60 °C-on keverünk. Vákuumban szárazra párolva a maradékot éterrel eldörzsöljük. Kitermelés: 3,8 g (az elméleti 80%-a), olvadáspont 110-112 °C. Etil-acetátból aktív szén és derítőföld hozzáadásával átkristályosítva 2,8 g színtelen, 113— -115°C-on olvadó kristályokat kapunk. 8. példa l-[6-Metil-indazolil-(4)-oxi]-3-izopropil--amino-propanol-(2) 0,5 g 4-(3-klór-2-hidroxi-propoxi)-6-metil-indazolt 100 ml izopropil-amínnal üvegautoklávban 9 napig 70 ®C-on melegítünk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Szárítás (Na2S04) után a kivonatot bepároljuk és a maradékot (0,55 g) etil-acetátból derítőföld jelenlétében átkristályosítjuk. 154-156 °C-on olvadó kristályokat kapunk, amelyek a 4. példa szerint 1-acetü-4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metü-indazolból kapott termékkel elkeverve nem mutatnak olvadáspontcsökkenést. A kiindulóanyagként használt 4-(3-klór-2-hidroxi-propoxi)-6-metil-indazolt a következőképpen állítjuk elő: 2,7 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indazolt 5 10 ml jégecetben oldunk és keverés közben szobahőmérséldeten 300 ml vízbe öntjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Nyúlös olaj válik ki, amely hosszabb keverés vagy toluollal való eldörzsölés után megszilárdul. Toluolból derítőföld 10 hozzáadásával átkristályosítva színtelen 171-172 °C-on olvadó tűket kapunk. 15 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az . 1 általános képletű indazolil-(4)-oxi-propanol-amin-származékok — ahol Rí hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsopor- 20 tot és R2 egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben rövidszénláncú alkil-merkapto-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot jelent - valamint fiziológiailag közömbös sóik előállítására, 25 azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet egy Z-Rj 30 III általános képletű vegyülettel - ahol és Rj jelentése a fenti, R hidrogénatomot vagy acilcsoportot, Y és Z közül az egyik aminocsoportot és a másik 35 egy reakcióképes csoportot, előnyösen klóratomot és , X yCH-A általános képletű csoportot jelent, ahol A hidroxilcsoport vagy Y szubsztituenssel együtt 40 oxigénatomot is jelenthet - reagáltatunk, az adott esetben jelenlevő R’ acilcsoportot lehasítjuk és adott esetben a kapott I általános képletű vegyületet farmakológiailag elviselhető sójává alakítjuk át. 45 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyűletből - ahol Rí és Rj jelentése az l.igény- 50 pontban megadott - vagy valamely sójából, és adott esetben más ismert hatóanyagból a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva ismert módon tablettákat drazsékat, injekciós oldatokat és hasonlókat k>.szí- 55 tünk. 1 lap képletrajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 804577 - Zrínyi Nyomda, Budapest 5
