174675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indazol-(4)- oxi-propanol-aminok előállítására
5 174675 6 1. példa l-[Indazolil-(4)-oxi]-3-izopropil-amino-propanol-(2) 12,5 g 1-acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolt 50 ml izopropil-aminban 3 óráig visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 8,0 g (az elméleti 60%-a) színtelen kristály, olvadáspont 166-167 °C. A kiindulóanyagként használt l-acetil-4--(2,3-epoxi-propoxi)-indazolt több műveleti szakaszban a következőképpen állítjuk elő: a) (3-Amino-2-metil-fenil)-benzil-éter ( 2 - Me t il - 3-nitro-fenil)-benzil-étert metanolban hidrazin-hidráttal és Raney-nikkellel redukálva nyerstermékként zöld olajat kapunk. b) (3-Acetamino-2-metil-fenil)-benzil-éter A fent leírt terméket toluolban ecetsavanhidriddel acetilezve színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont 142-143 °C (toluolból). c) l-Acetil-4-benzil-oxi-indazol 64 g (3-acetamino-2-metil-fenil)-benzil-éter, 25 g nátrium-acetát, 69 ml ecetsavanhidrid, 50 ml izoamil-nitrit és 2 liter toluol keverékét 15-20 óráig 80-90 °C-on keverjük. 10°C-ra lehűtve a sókat leszívatjuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml metanollal eldörzsölve 47,5 g csaknem színtelen, 97 °C-on olvadó kristályokat kapunk. d) l-Acetil-4-hidroxi-indazol A 4-benzil-oxi-vegyületen hidrogenolízist hajtunk végre Pd/C (10%) jelenlétében, metanolban, légköri nyomáson. Vörösessárga kristályokat kapunk, amelyeknek olvadáspontja 140—142 °C (vízből). e) l-Acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazol 200 ml abszolút dimetil-szulfoxidban oldott 17 g l-acetil-4-hidroxi-indazolhoz keverés közben 5 g nátrium-hidrid-szuszpenziót (55—60%-os, paraffinban) adunk és a hidrogénfejlődés megszűnése után 30 g p-toluolszulfonsav-2,3-epoxi-píopil-észtert adunk hozzá 10g-os részletekben. Még 2 óráig 60 C-on melegítjük, 2 liter vízbe öntjük, ecetsavval megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítás (Na2S04) után derítőfölddel kezeljük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot —40 °C-on 100—200 ml metanollal eldörzsöljük, leszívatjuk és metanollal kimossuk. Kitermelés: 12,5 g színtelen, 83 °C-on olvadó kristály. 2. példa l-[Indazolil-(4)-oxi]-3-terc-butil-amino-propanol-(2) 12,4 g l-acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolt 50 ml terc-butil-aminnal 15 óráig visszafolyatás közben forralunk. Szárazra pároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 6,0 g (az elméleti 42,6%-a) színtelen kristály, olvadáspont 193-194 °C. 3. példa 1 -[Indazolil-(4)-oxi]-3-[ 1 -metil-merkapto-propil-( 2)-amino ]-propanol-( 2) 3,5 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolt nitrogénatmoszférában 15 ml metil-tio-izopropil-aminnal 7 óráig 60 °C-on keverünk. A reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,5 g színtelen kristályt kapunk, olvadáspont 96—98 °C. A 4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolt a következőképpen állítjuk elő: Az 1. példában leírt 1-acetilvegyületet metilén-klorid/folyékony ammónia-elegyben (szárazjég-hűtés) 4 óráig keverjük. Vákuumban bepárolva barnás olajat kapunk, mely elég tiszta az aminokkal való reagáltatáshoz. Vízzel kikeverve vörösessárga terméket kapunk, melynek olvadáspontja körülbelül 60 °C (megolvasztás után ismét megszilárdul, az ilyen termék olvadáspontja > 260 °C). 4. példa l-[6-Metil-indazolil-(4)-oxi]-3-izopropil--amino-propanol-(2) 5,0 g l-acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indazolt 25 ml izopropil-aminnal 6 óráig visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és aktív szén és derítőföld hozzáadása után etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,8 g (az elméleti 52,3%-a) színtelen kristály, olvadáspont 157—158 °C. A vegyület ecetsavas sóját úgy állítjuk elő, hogy a kristályosításkor kapott szűrletet 1 ml ecetsav hozzáadása után szárazra pároljuk, a maradékot kevés metanolban felvesszük, az oldathoz gyenge zavarosodásig étert adunk és hidegben való eldörzsölés után kristályosodni hagyjuk. Etil-acetátból átkristályosítva színtelen, 141-142 °C-on olvadó kristályokat kapunk. A kiindulóanyagként használt l-acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indazolt több lépésben állítjuk elő a következőképpen: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
