174675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indazol-(4)- oxi-propanol-aminok előállítására
3 174675 4 Az alábbi példa szerinti vegyület Intravénás adagolás mg/kg Szívverés percenként 6. 0,01 315 + 11 0,03 258 + 10 1,0 228 ±11 7. 0,01 276 ± 10 0,03 229 + 6 0,1 222 + 8 összehasonlító vizsgálatok Isoprenalin beadása nélkül 209 + 0 Isoprenalin beadása után 338 ± 10 Propranolol 0,01 342 + 5 0,1 309 + 9 0,25 259 ±7 0,5 248 ±6 1,0 210 + 8 4,0 191 ±6 Mint az a táblázat adataiból kitűnik, a talál' mányunk szerinti vegyületek ß-receptort gátló hatása lényegesen jobb az ismert vegyületénél. Az új vegyületeket önmagában ismert módon úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet egy Z-R2 III általános képletű vegyülettel - melyekben R, és Rj jelentése a fenti, R’ hidrogénatomot vagy acilcsoportot jelent, Y és Z közül az egyik aminocsoportot és másik egy reakcióképes csoportot, előnyösen klóratomot és X yCH-A általános képletű csoportot jelent, ahol A hidroxilcsoportot vagy Y szubsztituenssel együtt oxigénatomot is jelenthet - reagáltatunk, az adott esetben jelenlevő R’ acilcsoportot lehasítjuk, és adott esetben a kapott I általános képletű vegyületet farmakológiailag elviselhető sójává alakítjuk át. Az Rj rövidszénláncú alkilcsoportok 1—4 szénatomot tartalmazhatnak, előnyben részesítjük a metilcsoportot. Az Rj rövidszénláncú alkilcsoportok 1—5 szénatomot tartalmazhatnak, előnyben részesítjük az izoprQpil- és terc-butil-csoportot. A rövidszénláncú alkil-merkapto-csoportok 1-3 szénatomot tartalmazhatnak, előnyben részesítjük a metil-merkapto-csoportot. Az R’ acil-védőcsoportok alatt 1-7 szénatomos csoportokat, előnyösen acetil- vagy benzoilcsoportot értünk. A II és III általános képletű vegyületek Y és Z reakcióképes csoportjai savmaradékok, például a halogén-hidrogénsavakból és szulfonsavakból származók. A II általános képletű vegyületek újak. Ezeket ismert módszerekkel állítjuk elő, például 4-hidroxi-indazolokból Y’-CHj-X-CHj-Y VIII általános képletű reakcióképes vegyületekkel - ahol Y, és X jelentése a fenti, Y’ jelentése egy reakcióképes csoport - való reagáltatás útján. A találmány szerinti eljárást célszerűen a reakciókörülmények között közömbös szerves oldószerben, például toluolban, dioxánban, etilénglikol-dimetil-éterben, etanolban, n-butanolban vagy dimetil-formamidban, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. A reakció azonban úgy is elvégezhető, hogy a reakciókomponenseket összekeverés után szobahőmérsékleten állni hagyjuk vagy melegítjük. Ha a II általános képletben R’ acilcsoportot jelent, úgy a csoport enyhe reakciókörülmények között aminolízissel vagy hidrolízissel lehasítható. Az I általános képletű vegyületeknek farmakológiailag ártalmatlan sókká való átalakítása céljából a vegyületeket - előnyösen szerves oldószerben - ekvivalens mennyiségű szervetlen vagy szerves savval, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, citromsavval, maleinsawal, benzoesawal reagáltatjuk. Gyógyszerkészítmények előállítására az I általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyagokkal aroma, ízesítő és színező anyagokkal összekeverjük és például tablettákká vagy drazsékká alakítjuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, így például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. A találmány szerinti új I általános képletű vegyületek és sóik folyékony vagy szilárd alakban, enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós közegként előnyösen vizet használunk, amely injekciós oldatok szokásos adalékanyagaiként stabilizálószert, oldódást elősegítő anyagot vagy puffért tartalmaz. Ilyen adalékanyagok például a tartarát- és citrátpuffer, etanol, komplexképző (mint etilén-diamin-tetraecetsav és nem mérgező sói), nagymolekulájú polimerek (mint folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozása céljából. Szilárd hordozóanyag például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak (mint a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulájú polimerek (mint a polietilénglikol). Orálisan alkalmazandó készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket is tartalmazhatnak. A találmányt közelebbről ismertetik a következő példák: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
