174651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4,5,6-pentánor-prosztaglandin-származékok előállítására
5 174651 6 Az (A) reakcióvázlaton a találmány szerinti eljárás alkalmazását mutatjuk be a prosztaglandin-vegyületek szintézisében. Az (A) reakcióvázlaton feltüntetett képletekben R- és R13 jelentése a fenti, M pedig kálium-, nátrium- vagy litium-atomot jelent. Az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (XI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók eló'. Az eljárás első' lépésében a (XI) általános képletű vegyületek ciklopentán-gyűrűjéhez csatlakozó hidroxil-csoportra a kívánt Rj 3 csoportot visszük fel, és így a megfelelő' (XII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Amennyiben a (XI) általános képletű vegyületekbe valamely (c) általános képletű irányító csoportot kívánunk beépíteni, reagensként (IX) általános képletű fenilizocianátokat használhatunk fel — ahol Rí és R2 jelentése a fenti. A (IX) és (XI) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen 0-25 C°-on, piridines közegben vagy katalitikus mennyiségű piridint tartalmazó egyéb hígítószerben (például tetrahidrofuránban) hajtjuk végre. A reakcióban katalizátorként egyéb piridin-típusú bázisokat, például pikolinokat vagy lutidineket, továbbá erősebb tercier amin-bázisokat, így trietilamint is felhasználhatunk. Különösen előnyösnek bizonyult az a módszer, amikor a (IX) és (XI) általános képletű vegyületeket piridines közegben reagáltatjuk egymássá, és más hígítószert nem alkalmazunk. A reakció lezajlása után a melléktermékeket (például az N,N’-difenil-karbamidot vagy a megfelelő, szubsztituált fenilkarbamidokat) kívánt esetben kristályosítással elkülöníthetjük a (XII) általános képletű vegyületektől, előnyösebben járunk azonban el akkor, ha a szintézis következő lépésében a nyers (XII) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk tovább. Ha a (XI) általános képletű vegyületekbe (d) általános képletű irányító csoportokat kívánunk bevinni, a (XI) általános képletű vegyületeket (X) általános képletű difenil-karbamoil-kloridokkal reagáltathatjuk — ahol R, és R2 jelentése a fenti. A reakciót 1 mólekvivalens nátriumhidrid jelenlétében hajtjuk végre. A reakció lezajlása után az esetlegesen még jelenlévő nátriumhidridet szerves savval, például ecetsavval elbontjuk. Kívánt esetben az így kapott (XII) általános képletű vegyületeket ismert módon tiszta állapotban elkülöníthetjük a reakcióelegyből. A szintézis következő lépésében a (XII) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti új, sztereóspecifikus módszerrel (XIII ) általános képletű vegyietekké redukáljuk. A szelektivitás fokozása érdekében a redukciót alacsony hőmérsékleten (—78 C° és —120 C között) hajtjuk végre. A reakciót célszerűen körülbelül —110 C°-on végezzük. Reakcióközegként előnyösen 3:1 térfogatarányú dietiléter — tetrahidrofurán elegyet alkalmazunk. A reakcióközeg komponenseinek részarányát bizonyos mértékig változtathatjuk, figyelembe kell vennünk azonban, hogy a reakcióközegnek a reagensek oldódását lehetővé tevő mennyiségű tetrahidrofuránt feltétlenül tartalmaznia kell, másrészt viszont a tetrahidrofuránt viszonylag magas fagyáspontja (—65 C°) miatt nem alkalmazhatjuk túl nagy mennyiségben. Annak érdekében, hogy a (XII) általános képletű vegyületek redukciója során képződő trialkil-boránok bomlását megakadályozzuk, a redukciót oxigénmentes atmoszférában kell végrehajtanunk. Az oxigénmentes atmoszféra biztosítására a reakcióelegybe nitrogéngázt vezetünk. A (XII) általános képletű vegyületek redukciójához előnyösen 1,2-1,4 mólekvivalens (VIII) általános képletű kálium-trialkil-bórhidridet használunk fel. A (Vili) általános képletű redukálószereket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (XVIII) általános képletű trialkil-boránokat - ahol m értéke a fenti — káliumhidriddel reagáltatjuk. A reakciót önmagában ismert módon hajtjuk végre; a reakciókörülményeket például C. A. Brown korábban idézett közleménye ismerteti. A redukálószerek előállításában kiindulási anyagként felhasznált (XVIII) általános képletű trialkil-boránokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő Egy előnyös eljárásváltozat szerint valamely CH3 —(CH2)m—CH=CH—(CH2)mCH3 általános képletű olefint — ahol m értéke a fenti - diboránnal reagáltatunk. Az (A) reakcióvázlaton bemutatott szintézis következő lépésében a (XIII) általános képletű vegyületek lakton-gyűrűjének hasításával (XIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő. A lakton-gyűrű hasításához előnyösen vizes nátriumhidroxid-, káhumhídroxid- vagy lftiumhidroxid-oldatot használunk fel. Az utóbbi lépésben kapott reakcióelegy a (XIV) általános képletű vegyületeken kívül a (XII) általános képletű vegyületek redukciójakor képződött trialkil-boránokat is tartalmazza. Egy előnyös eljárásváltozat szerint ebben a lépésben ismert módon, például dietiléteres extrakcióval elkülönítjük a képződött trialkil-boránt, majd az elkülönített mellékterméket a korábbiakban ismertetett módon káliumhidriddel reagáltatjuk, és az így kapott kálium-trialkil-bórhidridet ismét felhasználjuk a redukciós lépésben. Az (A) reakcióvázlaton bemutatott szintézis következő lépésében az R13 irányító csoportot lehasítjuk a (XIV) általános képletű vegyületről. Az irányító csoport lehasítását ismert hídrolitikus módszerekkel végezhetjük, például úgy, hogy a (XIV) általános képletű vegyületet litiumhidroxid, káliumhidroxid vagy — célszerűen — nátriumhidroxid jelenlétében melegítjük. Amennyiben a reakciót körülbelül 85C°on végezzük, a hidrolízis rendszerint 24 órán belül lezajlik. Kívánt esetben a hidrolízis meggyorsítása érdekében magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. Az utóbbi lépésben kapott (XV) általános képletű vegyületeket elkülönítjük a nem-kívánt szerves melléktermékektől, majd a tisztított (XV) általános képletű vegyületeket savval kezeljük, és a kapott (XVI) általános képletű termékeket kikristályosítjuk. A nem-kívánt szerves melléktermékeket például úgy távolíthatjuk el, hogy a (XV) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegy pH-ját ásványi savval, például foszforsavval körülbelül 9-re állítjuk, majd a kapott elegyet szerves oldószerrel, előnyösen diklórmetánnal extraháljuk. A melléktermékeket tartalmazó kiklórmetános extraktumot elöntjük, majd a vizes fázist 3-5 C°-ra hűtjük, és további mennyiségű ásványi savval körülbelül 4-es pH-értékre savanyítjuk. A képződött (XVI) általános képletű vegyületet ismert módon, például etilacetátos extrakcióval különíthetjük el, majd szokásos módszerekkel kristályosíthatjuk. Az utóbbi lépésben kapott kristályos termék 15/3- hidroxi-izomert lényegében nem tartalmaz, így a 15/3- hidroxi-izomer eltávolítására szokásosan alkalmazott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
