174651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4,5,6-pentánor-prosztaglandin-származékok előállítására
7 174651 8 kromatográfiás tisztítási műveletre a találmány szerinti eljárásban nincs szükség. A (XVI) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alakíthatjuk át (XVII) általános képletű laktonokká. Miként ismert,a (XVII) általános képletű laktonok a PGF, PGE, PGA és PGB-típusú vegyületek előállításának kulcsfontosságú közbenső termékei. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban megadott infravörös abszorpciós spektrumokat Perkin-Elmer Model 421 típusú spektrofotométeren vettük fel. Amennyiben a példákban egyebet nem közlünk, a spektrumfelvételhez hígítatlan mintákat használtunk. Az ultraibolya spektrumokat Cary Model 15 spektrofotométeren regisztráltuk. Az NMR-spektrumokat Varian A-60, A-60D vagy T— 60 típusú spektrofotométeren, deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard alkalmazásával vettük fel. A tömegspektrumokat CÉG model 1108 típusú kettős fókuszálású, nagy felbontóképességű tömegspektrométeren vagy LKB Model 9000 típusú gázkromatográf-tömegspektrométeren vettük fel. Amennyiben a példákban egyebet nem közlünk, a tömegspektrumok felvételéhez a megfelelő vegyületek trime tilszilil-származékait használtuk fel. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz felhasznált A—IX oldószer-rendszer etilacetát, ecetsav, 2,2,4-trimetil-pentán és víz 90:20:50:100 arányú elegye (M. Hamberg és B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257/1966/). A „Skellysolve-B” (SSB) megjelölésen izomer hexán-elegyet értünk. A szilikagél-kromatográfiás elválasztás során a tisztítandó anyagot szilikagél-oszlopra vittük fel, az oszlopot eluáltuk, majd összegyűjtöttük azokat az eluátumfrakciókat, amelyek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a kívánt termék mellett sem kiindulási anyagot, sem mellékterméket nem tartalmaznak. Az olvadáspont-ért ékeket Fisher-Johns típusú készülékben határoztuk meg. A fajlagos optikai forgatóképesség-értékeket szobahőmérsékleten mértük, Perkin-Elmer Model 141 típusú automatikus polariméter felhasználásával. 1. példa 2,3,4,5,6-Pentanor-PGFi a előállítása 3a,5a-dihidroxi-2ß- (3-oxo-1-tratiszoktenil) -la-ciklopentánecetsav- y-laktonból, fenilkarbamoil irányító csoport felhasználásával A) 3,97 g 3a.5a-dihidroxi-20- (3-oxo-l-transz-okteniD-la-ciklopentánecetsav-y -lakion 6 ml vízmentes piridinnel készített oldatához nitrogén-atmoszférában 2,14 g fenilizocianát 6 ml vízmentes piridinnel készített, 0 C°-os oldatát adjuk. A reagens-oldatot 30 perc alatt csepegtetjük a lakton-vegyület oldatába. A reakcióelegyet további 30 percig 0C°-on keverjük, majd keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás 4 úton (futtatószer: 1:1 arányú etilacetát — Skellysolve B elegy) követjük. A reakció körülbelül 18 óra elteltével ét véget, és a kiindulási anyagként felhasznált lakion fenilkarbamoil-származéka képződik.. A reakcióelegyből kívánt esetben a következőképpen különíthetjük el a tisztított terméket: Az elegyhez 10-15 térfogatrész vizet adunk, majd 45 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük, vízzel egyszer, 1 mólos vizes foszforsavoldattal kétszer, majd ismét vízzel egyszer mossuk, nátriumszulfát fölötti szárítjuk, és csökkentett nyomáson 35 C°-on bepároljuk. Az olajos maradékot benzolban oldjuk, a benzolos oldatot körülbelül 5 C°-ra hűtjűk, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált difenilkarbamidot leszűrjük, hideg benzollal mossuk, majd a szerves oldatot vákuumban bepároljuk. 6,05 g terméket kapunk, amely a kiindulási lakton-vegyület fenilkarbamoil-származéka. A termék metanolos átkristályosítás után 92-94 C°-on olvad. NMR-spektrum jellemző sávjai: 5= 5,1, 6,15,6,7 és 7,3 ppm. Infravörös spektrum jellemző sávjai: 1695,1730 és 1770 cm'1. B) 6,0 g, az A) lépés szerinti előállított terméket nedvesség kizárása közben 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és a kapott elegyet 120 ml vízmentes dietiléterrel hígítjuk. Az oldatba az oxigén kiűzése érdekében néhány percen át nitrogéngázt vezetünk, majd a lombikot nitrogénatmoszférában 95 %-os etanol-fürdőbe merítjük, és szárazjéggel -78 C°-ra hűtjük. Ezután a fürdőhöz folyékony nitrogént adva az elegyet —110 C°-ra hűtjük, és folyékony nitrogén időnkénti beadagolásával ezen a hőmérsékleten tartjuk. A hideg oldatba 2-3 óra alatt 54,8 ml 0,5 mólos, tetrahidrofurános kálium-tri-szek-butil-bórhidrid és 45,2 ml vízmentes díetiléter elegyét csepegtetjük. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követjük; futtatószerként 7:3 arányú etilacetát — Skellysolve B elegyet használunk fel. A kálium-tri-szek-butil-bórhidrid-oldat beadagolását akkor állítjuk le, amikor az elegy már nem tartalmaz kiindulási anyagot. A reakciót 10 ml oxigénmentes metanol és 25 ml oxigénmentes víz beadagolásával leállítjuk, majd az elegyet 10-20 C°-ra hagyjuk melegedni. Az így képződött, redukált lakton-vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. C) A B) lépés szerint előállított termékhez keverés közben 9 ml 10 %-os vizes, oxigénmentes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és a reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követjük. D) A C) lépés szerint kapott reakcióelegyből a következőképpen különítjük el a redukció során képződött tri-szek-butil- boránt: Az elegyhez 25 ml oxigénmentes vizet adunk, a rendszert összerázzuk, majd a vizes fázist elkülönítjük. A szerves fázist részlegesen telített, vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, és a mosófolyadékot egyesítjük a vizes fázissal. Az így kapott vizes oldatot dietiléterrel extraháljuk. A három fázisból (vizes fázis, tetrahidrofurán-tartalmú fázis és éteres fázis) álló rendszerből elkülönítjük az éteres fázist, majd egyesítjük a korábbiakban elkülönített szerves fázissal. Az így kapott oldatot magnézi um szulfát fölött szárítjuk, végül oxigénmentes körülmények között bepároljuk. Olajos maradékként kevés difenilkarbamiddal szennyezett tri-szek-butil-boránt kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
