174651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4,5,6-pentánor-prosztaglandin-származékok előállítására
3 174651 4 hogy e csoportok egyike csak akkor jelenthet fluoratomot, ha ugyanakkor a másik csoport metilcsoporttól eltérő jelentésű, R7 jelentése (1) —(CH2)k—CH3 általános képletű csoport, ahol k értéke 2 és 6 közötti egész szám, (2) (a) általános képletű csoport, ahol T jelentése klóratom, fluoratom, trifluormetil-csoport, 1-3 szénatomos alkil-csoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoport és s értéke 0 és 3 közötti egész szám, mimellett a benzolgyűrűhöz azonos vagy eltérő T csoportok kapcsolódhatnak, azzal a feltétellel, hogy egyidejűleg legföljebb két T csoport .lehet alkilcsoporttól eltérő jelentésű. (b) általános képletű csoport, ahol T és s jelentése a fenti, vagy (4) cisz—CH=CH—CH2— CH3 csoport, azzal a feltétellel, hogy R7 csak akkor jelenthet (a) általános képletű csoportot, ha ugyanakkor R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent, és R-l 2 jelentése hidrogénatom vagy acil-csoport. A képletekben a prosztaglandin-vegyületek, prosztaglandin-analógok és prosztaglandin-intermedierek azon optikailag aktív formáit tüntetjük fel, amelyek megfelelelnek a természetes forrásokból (emlősök szöveteiből) elkülöníthető prosztaglandinok térszerkezetének. A leírásban és az igénypontsorozatban a prosztaglandin-vegyületeket, prosztaglandin-analógokat és prosztaglandin-intermediereket az N.A. Nelson által ismertetett nomenklatúra szerint (J. Med. Chem. 17, 911 /1974/) nevezzük meg. A prosztaglandin- vegyületek, illetve prosztaglandin-analógok (III) vagy (IV) általános képletű 3-oxolaktonokból kiinduló előállításának első lépésében a (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek 0-helyzetű oldalláncához kapcsolódó oxo-csoportot hidroxilcsoporttá redukálják. Az így kialakított hidroxilcsoport a végtermékként kapott prosztaglandin-vegyület vagy prosztaglandin-analóg 15-ös helyzetű hidroxil-csoportjának felel meg. E redukciós lépésben elvben azonos valószínűséggel alakulhat ki a- és /3-helyzetű hidroxil-csoport. Sok esetben előnyös az a-helyzetű hidroxil-csoportot tartalmazó 3-hidroxi-laktonok hozamát fokozni a ß-izomerek rovására, e hidroxil-csoport térbeli helyzete ugyanis a prosztaglandin-vegyületekhez vezető további reakciók során már nem változik, és a 15a-hidroxil-csoportot tartalmazó prosztagiandin-származékok (például a /II/ képletű PGF2a) biológiai aktivitása rendszerint kedvezőbb a megfelelő 15j3-izomerekénél. Korábban már többféle módszert ismertettek a (III), illetve (IV) általános képletű laktonok redukciójának sztereokémiái szabályozására az acil-szubsztituens (Rll; illetve R12), valamint a felhasznált redukálószerek megfelelő megválasztása útján. Az Ri 1, illetve R12 helyén p-fenil-benzoil-csoportot, illetve karbamoil-csoportokat (így p-fenil-fenil-karbamoil- vagy fenil-karbamoil-csoportot) tartalmazó (III) illetve (IV) általános képletű vegyületek (VII) képletű litium-limonén-terc-hexil-bórhidriddel, litiumterc-hexil-di-szek-butil-bór-hidriddel és litium-tri-szek-butil-bórhidriddel végzett redukcióját EJ. Corey és munkatársai ismertették (J. Am. Chem. Soc. 94, 8616 /1972/). A J. Am. Chem. Soc. 94, 7159 /1972/ közlemény litium-tri-szek-butil-bórhidrid, a J. Am. Chem. Soc._95,4101 /1973/ közlemény pedig kálium-tri-szek-but"Ü-bórhidrid alkalmazását írja le. A találmány tárgya új eljárás a prosztaglandin-típusú vegyületek előállításában közbenső termékként alkalmazható (XVI) általános képletű vegyületek nagyüzemi előállítására a megfelelő 3-oxo-biciklusos laktonok sztereospeciílkus redukciója útján. A találmány szerinti eljárással, nagymértékben sztereospecifikus reakcióval állítjuk elő a (XIII) általános képletű 3a-hidroxi-laktonokat — ahol R7 jelentése —(CH2)k— CH3 általános képletű csoport, ahol k értéke 2 és 6 közötti egész szám, és R3 3 valamely (c) vagy (d) általános képletű irányító csoportot jelent, amelyekben az Rj és R2 csoportok egymástól függetlenül hidrogénatomot, klóratomot, fluoratomot, brómatomot, 1—3 szénatomos alkil-csoportot vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoportot jelentenek, és a (d) általános képletű csoportokban az egyes benzol-gyűrűkhöz kapcsolódó Rí, illetve R2 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (XII) általános képletű biciklusos 3-oxo-lakton-vegyületet — ahol R7 és R13 jelentése a fenti — egy (VEI) általános képletű kálium-trialkil-bórhidriddel — ahol m értéke 0 és 3 közötti egész szám — redukálunk. Különösen előnyös irányító csoportnak bizonyult az (e) képletű fenilkarbamoü-csoport és az (f) képletű p-tolil-karbamoil -csoport. Ugyancsak előnyösek azok a (c) és (d) általános képletű irányító csoportok, amelyekben R3 és R2 egyike hidrogénatomot, másika pedig klóratomot vagy metil- vagy metoxi-csoporttot jelent. A találmány szerinti eljárásban redukálószerként különösen előnyösen alkalmazhatunk kálium-tri-szekbutil-bórhidridet, azaz olyan (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben m értéke 0. A találmány szerinti eljárás előnyeit az ismert módszerekkel összehasonlítva az alábbiakban foglalhatjuk össze: A találmány szerinti eljárás az ismert módszereknél lényegesen sztereospecifikusabb redukciót biztosít, azaz meglepő és nem várt mértékben fokozódik a kapott termékben az a-hidroxi-izomer részaránya. A találmány szerinti eljárás az ismert módszereknél kedvezőbben alkalmazható üzemi méretekben, ugyanis (1) kiküszöbölhető a karcinogén melléktermékek képződéséhez vezető irányító csoportok (például p-fenil-fenil-karbamoil-csoport) alkalmazása; (2) az eljárás könnyen hozzáférhető, egyszerűen es gazdaságosan előállítható redukálószereket igényel; (3) az optimális szelektivitás az ismert módszerek szerint alkalmazottaknál lényegesen enyhébb reakciókörülmények között biztosítható; végül (4) a találmány szerinti eljárással kristályos állapotban állíthatók elő lényegében tiszta 2,3,4,5,6- pentanor-PGFi a-típusú vegyületek, és — figyelembe véve, hogy a 15/3-hidroxi-epimerek képződése igen nagy mértékben visszaszorul — a PG-típusú vegyietek 15a,0-epimetjeinek kromatográfiás elkülönítésére nincs szükség. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
