174649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kalcitonin-származék előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 174649 0 Bejelentés napja: 1975. VI.17. (TO—1007) Elsőbbsége: Japán: 1974. VII.17. (49-81138) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/52 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. VIII.28. Megjelent: 1981. II.15. Feltalálót k) : Szabadalmas : Sakakibara Shumpei, vegyész, Toyo jozo Kabushiki Kaisha, Ohito, Japán Noda Toshihaiu, vegyész, Morikawa Tadanori, vegyész, Munekata Eisuke, vegyész, Osaka, Japán Eljárás új kalcitonin-származék előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I képletű H 2 3 4 5 6 ]7 8 9 H—Cys—Ser—Asn—Leu—Ser—Thr—Cys—Val—Leu-10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Gly—Lys—Leu—Ser—Gin—Glu—Leu—His—Lys—Leu-20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Gin-Thr—Tyr—Pro—Arg-Thr—Asp—Val—Gly—Ala-30 31 32 /,\ 10 Gly-Thr—Pro—NH2 11 ) új polipeptid, valamint savaddiciós sói és komplexei előállítására. Az I képletű dotriakontapeptid-amid kalcitonin- 15 ■származék, és szérum kalciumszintet csökkentő hatása van. A kalcitonin peptid hormon és emlősök pajzsmirigyéből vagy halak kopoltyúszövetéből különíthető el, de szintetikusan — kémiai módszerekkel — is 20 előállítható. Például a sertés kalcitonin előállítását a Helv. Chim. Acta 51 (5), 1155 (1968) és 52 (4), 1058 (1969); az emberiTcülcitonin előállítását a Helv. Chim. Acta_53_(8), 2135 (1970); a lazac kalcitonin előállítását a Helv. Chim. Acta_52_(7), 1788 (1969) köziemé- 25 nyék ismertetik. A találmány szerint előállított I képletű polipeptidnek értékes, kalcitoninszerű hatása van, és farmakológiái vizsgálatok szerint az ismert, különböző eredetű kalcitoninok hatását felülmúlja. 30 A találmány szerint az I képletű új polipeptidet, valamint savaddiciós sóit és komplexeit a peptidké-2 miában szokásos módszerekkel állítjuk elő, azaz a megfelelő, adott esetben védett aminosavakat és/vagy védett peptid-fragmenseket az 1 képlet aminosav-sorrendjében kondenzáljuk, a diszulfid-hidat a peptidszintézis bármelyik lépésében kialakítjuk, és a kapott, védett dotriakontapeptid- amidről a védőcsoportokat eltávolítjuk, majd a kapott I képletű polipeptidet kívánt esetben savaddiciós sójává vagy komplexévé átalakítjuk. A kiindulási vegyületek vagy közbenső termékek előállításánál használt védőcsoportok a peptidszintézisben szokásos védőcsoportok, és hidrolízissel, savas kezeléssel, redukcióval, aminolizissel vagy hidrazinolizissel könnyen eltávolíthatóaknak kell lenniük. Az aminocsoportot rendszerint acilcsoporttal, például formil-, trifluoracetil-, ftaloil-, benzolszulfonil-, p-toluolszulfonil-, o-nitrofenilszulfenil- vagy 2,4-dinitrofenil-szulfenilcsoporttal vagy aralkilcsoporttal, például benzil-, difenilmetil-, vagy trifenil-metilcsoporttal (ezek a csoportok adott esetben kevés szénatomos alkoxicsoporttal, például o-metoxi- vagy p-metoxicso porttal lehetnek szubsztituálva) vagy egy benziloxi karbonilcsoporttal, például benziloxikarbonilo-brómbenziloxikarbonil-, p-brómbenziloxikarbonilo -klórbenziloxikarbonil -, p-nitrobenziloxikarbonilp-metoxibenziloxikarbonil-, p-fenilazo-benziloxikar bonil-, vagy p-(p’-metoxifenilazo) -benziloxikarboml csoporttal, alifás oxikarbonilcsoporttal, például ciklo pentiloxikarbonil-, triklóretiloxikarbonil-, terc-ami loxí-karbkonil-, terc-butoxikarbonil- vagy diizopropS -metoxikarbonilcsoporttal vagy aralkiloxikarbonil csoporttal, például 2-fenilizopropoxikarbonil-, 2-tozil 174649
