174640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro-2-alkoxikarbonilamono-4-fenil-imidazolok és helyettesített fenil-származékaik előállítására
15 174640 16 szeriparban. A találmány szerinti gyógyászatiig elfogadható sók az I általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható hidrogén-anion addiciós sók közé tartoznak például a szervetlen sók, úgy mint kloridok, bromidok, jodidok, szulfátok, foszfátok, nitrátok, vagy szerves sók, például acetátok, benzoátok, laktátok, propionátok, butirátok, valerátok, tartarátok, maleátok, fumarátok, citrátok, szukcinátok, tozilátok, aszkorbátok, palmitátok, glikonátok, adipátok. A szobahőmérséklet megjelölés körülbelül 20°C -os hőmérsékletet jelent és minden hőmérséklet és hőmérséklet tartomány °C-ban értendő. Minden százalék súly%-ban értendő és a mólekvivalensnyi mennyiség kifejezés azt jelenti, hogy a szóbanforgó reakcióban az egyik reagens a másik reagensre számítva sztöchiometikusan egyenértékű mennyiségben van jelen. A találmány részleteinek további jobb megértését szolgálják a következő referenciapéldák és példák anélkül, hogy találmányunkat ezekre kívánnánk korlátozni. Ahol nem említjük kifejezetten az ellenkezőjét, kiindulási anyagként mindig racemátokat használunk, és ennek megfelelően termékként is racém elegyeket kapunk. I. példa Ez a példa a ß-amino-ß-fenil (vagy szubsztituált fenil) -etilaminok előállítását illusztrálja. 145 ml tömény kénsavoldatot felhígítunk 500 ml vízzel és ebben a savban feloldunk 180 g benzilamint. Az oldatot lehűtjük jégfürdőn keverés mellett és 250 g 4-izopropilbenzaldhidet adunk az oldathoz, majd ezt követően 83 g nátriumcianidot három adagban. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk felmelegedni 35 C fölé, majd egy éjszakán át keveijük. A szerves anyagokat benzollal extraháljuk és a benzolos réteget elkülönítjük a vizes rétegtől. A benzolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradt olajat feloldjuk 1,5 liter éter és 0,5 liter izopropanol elegyében. Ebből az oldatból 150 ml tömény sósavoldat hozzáadására kiválik 400 g obenzilamino-4-izopropil-fenilacetonitril hidroklorid sója nyers formában. Az így kapott nyers anyagot feloldjuk 4 liter meleg etanolban és az etanolos oldatot csökkentett nyomáson koncentráljuk 1,5 literes térfogatra, amikor 166 g 133 - 136 C olvadáspontú terméket kapunk. Ez a termék az a-benzilamino—(4-izopropilfenil)-acetonitril. A szabad amint úgy szabadítjuk fel sójából, hogy híg vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot káliumkarbonát felett szárítjuk, szüljük és az oldatot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradt olajos anyagot feloldjuk körülbelül 500 ml éterben és ezt az oldatot összekeveijük külsőleg hűtött (jég-metanol fürdő) 41 g litiumaluminiumhidridet 1 liter dietiléterben feloldva tartalmazó oldattal. Az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és egy éjszakán át (körülbelül 16 órán keresztül) keveijük. Az elegyet ezután 1) 40 ml víz, 2) 42 ml 15 %-os vizes nátriumhidroxidoldat és 3) 75 ml víz egymást követő hozzáadásával dolgozzuk fel. A szilárd szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk és 120 ml tömény sósav-oldat és 300 ml izopropanol elegyét adjuk a szűrlethez amely /3-benzil-8 amino-/3-(4-izopropilfenil)-etilamin dihidroklorid sójának kiválását eredményezi, amelyet szűréssel összegyűjtünk és vákkumban szárítunk. így 67 g, 240 - 243°C olvadáspontú anyagot kapunk. A 67 g j3-benzüamino-/3-(4-izopropilfenil)-etil-amin-dihidrokloridot feloldjuk 250 ml vízben és ezt az oldatot először 3 g 5 súly%-os szén-hordozós palládium katalizátor néhány milliliter vízzel készült elegyével egyesítjük, majd 200 ml metanolt adunk hozzá. Ezt az elegyít atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Miután a benzilcsoportnak hidrogénnel történő helyettesítéséhez szükséges körülbelül sztöchiometrikus hidrogén-mennyiség elfogyott, megszakítjuk a hidrogénezést és a szén-hordozós palládium katalizátort kiszűrjük. A szűrletet beszárítjuk és a szilárd maradékot éténél eldörzsöljük, összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, amikor 42,5 g (3-amino^-(4- izopropilfenil)-etilamin-dihidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 286—288 C. Ugyanezzel az eljárással, de kiindulási anyagként a megfelelő benzaldehidet vagy szubsztituált benzaldehidet használva a 4-izopropilbenzaldhid helyett, a következő vegyületek dihidroklorid sóját kapjuk. ß-amino-(4-izopropilfenil)-etilamin, o.p. 286 — 288- bC; ß-amino-ß-feniletilamin, o.p. 308 — 310°C; ß-amino-j3-(4-metilfenil) -etilamin, o.p. 318 — 319°C; /3-amino-ß-(2-metilfenil) -etilamin, o.p. 281-287°C; ß-amino-ß-(3-metilfenil) -etilamin, o.p. 281-287°C; |3-amino-ß-(4-hexilfenil) -etilamin, o.p. 215-287 °C;o j3-amino-ß-(3-metoxifenil) -etilamin, o.p. 250 —254°C; j3-amino-/?-(2-etoxifenil) -etilamin, o.p. 198-200°C; ß-amino-/3-(3-fluorfenil) -etilamin, o.p. 280 -285o°C: j3-amino-/3-(2-fluorfenil) -etilamin, o.p. 260-263°C; (3-amino-/3^2-klófenü)-etilamin, o.p. 297-303°C; ß-amino-ß-(4-kl0rfenil)- etilamin, o.p. 292-294°C; ß-amino-/3-(4-trifluormetilfenil) -etilamin, o. p. 245- 255°C; (3-amino-ß-(2,5-demetilfenil) -etilamin, o.p. 332- 334°C;-j3-amino^0-(3,5-dimetoxifenil) -etilamin, o.p. 291-294°C; j3-amino-/3-(2,5-difluorfenil)-etilamin; o.p. 298-302^ C; /3-amino-j3-(2,6-diklórfenil)-etilamin, o.p. 325-328 C:, II. példa Ez a példa is a ß-amino-ß-fenil- vagy szubsztituált fenil-etilaminok előállítására szolgáló eljárást szemlélteti. 51 g 3,4- metiléndioxibenzaldehidet 16 órán át 32 g nátriumcianid és 35 g ammóniumklorid 130 ml dimetilszulfoxiddal és 30 ml vízzel készült elegyével keverünk. A kapott elegyet vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumot vízzel mossuk, majd 1 n vizes sósavoldattal extraháljuk. Ezt a savas oldatot először éterrel mossuk, majd 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket benzollal extraháljuk. A benzolt elpárologtatva 28 g olajos a-amino-(3,4-metiléndioxifenil)-acetonitrilt kapunk. Ezt az anyagot hexán alatt megkarcolva a termék megszilárdul. Olvadáspontja 41-43,5°C. 28 g a-amino-(3,4-metiléndioxifenil)-acetonitrilt 100 ml dietiléterben tartalmazó oldatot készítünk és hozzáadjuk 14 g Htium-aluminiumhidrid 400 ml éténél készült oldatához. Ezalatt az oldat hőmérsék5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
