174640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro-2-alkoxikarbonilamono-4-fenil-imidazolok és helyettesített fenil-származékaik előállítására
7 174640 8 rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkiltiocsoportot jelöl, a reakciót egy bázis jelenlétében indítjuk el és 2-8 pH-értéknél, 0—150 °C, előnyösen 20—120°C hőmérsékleten fejezzük be. Ha M és L egyaránt rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkiltiocsoportot jelent, a reakciót 0-150°C-os hőmérsékleten, előnyösen 30-120°C-on hajtjuk végre, adott esetben egy oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban, acetonitrilben, híg ecetsavban, etilénglikolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, halogénezett szénhidrogénben vagy vízben. A pH 2 és 8 között lehet, előnyösen 2 és 5 között. Az E általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek és az előállításukra szolgáló eljárás leírása megtalálható a 2 438 120 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban. Egy másik változat szerint a találmány szerinti vegyületek előállítása úgy történhet, hogy valamely A általános képletű vegyületet egy F általános képletű vegyülettel kezelünk, ahol R jelentése a fent megadott. A reakciókörülmények megegyeznek azokkal a körülményekkel, amikor a reakciót olyan E általános képletű vegyületekkel végezzük, melyekben M és L jelentése egyaránt rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkiltio-csoport. Az F általános képletű vegyületek szintén ismertetésre kerülnek a 2 438 120 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali hatban. A találmány szerinti eljárás egy újabb foganatosítási módja szerint a találmány szerinti vegyületek előállítása a B reakcióvázlattal szemléltetett módon történik. Az általános képletben R, R1 és R2 jelentése a korábban megadott. A reakciót általában alkalmas hőmérsékleten, úgy hajtjuk végre, hogy a kívánt R1 és R2 szubsztituenseket tartalmazó C általános képletű vegyületet vagy tipikusan egy savaddiciós sóját, például hidrobromid sóját, a kivánt R szubsztituenst tartalamazó D általános képletű kiindulási vegyülettel reagáltatjuk egy inert oldószerben, vagy a D általános képletű vegyület feleslegében, mint oldószerben. A reakció végrehajtásához alkalmas hőmérséklet 20°C és 120°C között van, előnyösen körülbelül 70°C és körülbelül 100°C közötti érték. Ha a C általános képletű vegyület valamely savaddiciós sóját használjuk kiindulási anyagként, a sót a D általános képletű vegyület hozzáadása előtt egy szerves vagy szervetlen bázis elegendő mennyiségével kezelve megbontjuk, és így felszabadítjuk a szabad bázist. Alkalmas bázisok például az alkálifémkarbonátok, alkálifém- rövidszénláncú alkoxidok, például a nátriummetoxid, káliummetoxid, nátriumbutoxid, litiummetoxid, alkálifém és alkáliföl dfém-hidroxidok, például nátriumhidroxid, kálium hidroxid, kalciumhidroxid, valamint ezek elegyei. Alkalmas szerves bázisok például a piridin, trietilamin, diazabiciklononán, valamint ezek elegyei. Alkalmas inert szerves oldószerként használható például a toluol, dioxán, valamint ezek és más hasonló oldószerek elegyei. A találmány szerinti vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy, a kivánt R1 és R2 szubsztituenseket tartalmazó C általános képletű vegyületet körülbelül - 20 °C és körülbelül 20 0 C közötti, előnyösen -5 °C és körülbelül 5 °C közötti hőmérsékleten egy C1COOR általános képletű alkil-klórformiáttal reagáltatunk egy alkalmas inert oldószerben, például acetonban. A C általános képletű kündulási anyagok is ismert vegyületek, és ismert eljárásokkal, például a következő irodalmi helyen leírt eljárással állíthatók elő: Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 16, No. 8901 (1973). Ugyancsak alkalmasak a későbbiekben a referencia példákban ismertetésre kerülő eljárások illetve azok kézenfekvő módosításai. Az 1 általános képletű vegyület optikailag aktív izomeijei alkalmasan úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő, optikaüag aktív A vagy C kündulási vegyületeket használjuk a fenti eljárások során. Az optikailag aktív kündulási anyagokat viszont úgy kapjuk meg, hogy a megfelelő dl elegyet ismert eljárásokkal rezolváljuk. Ilyen eljárás kerül például ismertetésre az Ann. Chem. Vol. 494, 143 (1932) helyén. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatüag elfogadható sói úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő, a találmány szerinti I általános képletű szabad bázisokat valamely savval kezeljük. Az előállítás történhet más alkalmas módszerekkel, például ioncseréléssel is. Az I általános képletű szabad bázis úgy állítható elő, hogy a megfelelő, hidrogén-ion addiciós sót egy alkalmas szerves vagy szervetlen bázissal például a C általános képletű vegyület sójából a szabad bázis felszabadítására hasznát bázisok valamelyikével kezeljük. A találmány szerinti vegyületek hasznos pszichotrópiás szerek, és emlősök nem kívánatos, a központi idegrendszer zavarára visszavezethető állapotainak, így például depressziónak, szorongásnak, görcsös állapotnak és központüag okozott váz-izom görcsöknek vagy görcsös rendellenességeknek a kezelésére, enyhítésére vagy megakadályozására alkalmasak. Az emlősökben mutatott pszichotrópiás aktivitás spektrumának kezdeti meghatározása egy adott vegyület esetében például rutin kísérleti eljárásokkal történhet. Például az antidepressziós aktivitás meghatározásánál Askew, a Life Sciences, Vol. 2, 725 (1963) helyén és Veernier és mtsai. a Fed. Proc. Vol. 21,419 (1962) helyén közölt módszere alkalmazható, a nyugtató hatást Irwin módszerével vizsgálhatjuk, melyet az „Animal and CÜnical Pharmacological Techniques” című publikációjában ismertet, mely a J. H. Nodine és mtsai. szerkesztésében, a Yearbook Medical Publishers, Inc., Chicago kiadásában (1964) megjelent Drug Evaluation című kiadvány 36-54 oldalán található meg. A görcsös rohamok feloldására irányuló aktivitás vizsgálata Swinyard módszerével lehetséges, mely a következő helyen kerül ismertetésre: J. of A. Pharm. Assoc., Scientific Edition, Vol. 38, 20 (1941), a központi idegrendszeren keresztül ható váz-izom elernyesztő aktivitás vizsgálatára alkalmas módszer pedig a következő irodalmi forrásokból ismerhető meg: King és Unna „The Action of Mephenesin and other Intemeuron Depressants on the Brain Stem”, JPharmacol. Exp. Ther. Vol. Ill, 293 (1954) és Kamijo és Koelle; Barnett és Fiore; Europ. J. Pharmacol. Vol. 13, p. 239 (1971): Proceedings of the Society for Experimental Biology in Medicine, Vol. 88,565 - 568 (1955). Az előző vizsgálatok eredményeit felhasználva azt mondhatjuk, hogy a depresszióelíenes hatást mutató (I) általános képletű vegyületek képletében (0 x R jelentése metilcsoport R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom (különösen fluor- és klóratom), hidroxi-, metoxi- vagy metilcsoport és R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
