174640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro-2-alkoxikarbonilamono-4-fenil-imidazolok és helyettesített fenil-származékaik előállítására
25 174640 26 1 .(mono)-alkoxi- karbonil-S-metüizotiokarbamidot használunk a mono- és bisz-alkoxikarbonil reagensek helyett. 2,0 g /3-amino-ß-feniletilamin-dihidrokloridot, 1,64 g nátriumacetátot és 2,4 g 1-metoxikarbonil-S- metilizotiokarbamidot 20 ml 50 súly%-os vizes metanol-oldatban feloldva tartalmazó oldatot visszafolyató hűtővel felszerelt edényben két órán át óvatosan fonalunk. A kapott iszapos elegyet lehűtjük, szűrjük és az összegyűjtött szilárd terméket metanollal mossuk. Az eljárással 4,5-dihidro-2-metoxikarbonilamino- 4-fenilimidazolt állítunk elő. A vegyület olvadáspontja: 209-210° C. 17. Példa Ebben a példában azt a találmány szerinti eljárást mutatjuk be, melynek a 4,5-dihidro-2-alkoxikarbonilamino-4- fenilimidazolok a termékei. 0,42 g 1,2-diamino-l- feniletán-dihidroklorid 3 ml vízzel készült oldatát 0,34 g nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük. Az elegyet rövid ideig keverjük, majd 0,42 g 1,3-bisz(metoxikarbonil)-S-metil-izotiokarbamid 6 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 2 órán át forraljuk, majd 3 ml metanolt eldesztillálunk. Az elegyet lehűtjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. A fehér kristályos csapadékot metanollal, majd vízzel mossuk, végül szárítjuk. 0,4 g (90%) 4,5-dihidro-2metoxikarbonilamino-4-fenil-imidazolt kapunk. A vegyület olvadáspontja. 209-210°C. 18. Példa 16 g kalcium-danamid, 15 ml etanol és 60 ml víz elegyét 1-1,5 órán át keverjük. 20 perc alatt 10,7 ml metilklórformiátot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 30-40°C között tartjuk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrőágyat 20 ml vízzel mossuk. A szűrlet pH-értékét 7-re állítjuk be és 8g 1,2-diamino-l-feniletán-dihidrokloridot adunk hozzá. Az oldatot 16 órán át 70°C-on tartjuk. Ezután lehűtjük és a fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A szűrőágyat vízzel mossuk és a nyers 4,5-dihidro-2-metil-karbonilamino-4-fenilimidazolt szárítjuk. A kapott terméket metanol-kloroform elegyből kristályosítjuk át. A tiszta anyag olvadáspontja 209-210°C. 18a. Példa 2 g 1,2-diamino- l-(2’,6’-diklór)-fenil-etán és 2,3 g trietilamin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzácsepegtetjük 1,6 g metoxikarbonil-izocianid-diklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet visszafolyatás mellett egy éjszakán át forraljuk, majd vákuum-desztillációval kis térfogatra sűrítjük és 50 ml vízzel hígítjuk. A kapott iszapos anyagot 0,5 órán át keverjük és a szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, a mosást metanollal megismételjük, majd szárítjuk. 2,3 g 4,5-dihidro-2-metoxikarbonilamino-4-(2’,6’-diklór) -fenil-imidazolt kapunk. A tiszta vegyület olvadáspontja: 230-231°C. 19. Példa Ezt a vizsgálatot a találmány szerinti vegyület antidepresszív hatásának tanulmányozására végeztük. A kísérletekhez 18-24 g súlyú, him ICR fehér egereket használtunk. Előzőleg legalább 5 napon át a szállásukon tartott egereket 17-szer 20 cm-es, alommal ellátott plexiüveg-ketrecekbe helyeztük. Hat darab, egyenként 10 egérből álló csoportot hozunk létre. A hatból 5 csoportnak 5 mg/kg rezerpint adagoltunk intraperitoneálisan. A 10mg rezerpint 0,06 ml jégecetben és 20 ml vízben oldottuk fel. A 6. csoportnál nem alkalmaztunk előkezelést. Két óra eleteltével az egereknek vizet vagy a vizsgált vegyület különböző dózisait adagoltuk. Annak a csoportnak, mely nem kapott rezerpines előkezelést, szintén adtunk vizet, következésképpen egy pozitív és egy negativ kontroli-csoportot hoztunk létre. A vizsgált vegyületeket per os logaritmikusán növekvő adagokban adagoltuk. Az orális adagolás után egy órával mindegyik csoportból megmértük nyolc egér testhőmérsékletét, egy Yellow Springs-Telethermometer egységgel. A testhőmérséklet mérését az adagolást követő második, harmadik és negyedik órában is megismételtük. A rezerpin-indukált hipotermia százalékos visszafordulását a következő képlet alapján határoztuk meg: -adag x - rezerpm x ^ jqq víz x —reze r pin x ahol xa csoportba tartozó egerek átlagos testhőmérsékletét jelenti. A kapott értéket ezután variációs analízisnek vetettük alá. A vizsgált vegyület minimális hatásos dózisának meghatározásához a rezerpin által indukált hipotermia statisztikusan szignifikáns visszafordulását állítottuk fel kritériumként. Az egyes vegyületekre kapott eredményeket az I. táblázatban mutatjuk be. /. Táblázat R1 R2 Statisztikus szignifikáns R Só visszafordulását mutató adag (mg/kg) H H-CH3 (HC1 alakjában) 1,25 2—F 5—F-Ch3 (HC1 alakjában) 0,63 H 3—F-CH3 (HBr alakjában) 3 2-C1 6—Cl-CH3 (H2S04 alakjában) 0,63 H 4-OH -CH3 (HC1 alakjában) 50 H 3-CHj —CH3 (HC1 alakjában) 1,25 H 2—Cl-CH3 (HC1 alakjában) 2,5 H 4—CL-ch3 10 H 4—CF3-ch3 50 3—OH 4-OH-CH3 (HC1 alakjában) 50 H 4-CH3 —CH3 (HC1 alakjában) 50 H 2—CH3-CH3 (HC1 alakjában) 2,5 H H-c2hs 30 2—Br 3—Br —CH3 (HC1 alakjában) 6 20. Példa Egér viselkedési próba A jelen vizsgálat célja a találmány szerinti vegyületek depresszív vagy nyugtató hatásának tanulmányozása volt. A vizsgálathoz 24 darab, 18-24 g súlyú, hím albino 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
