174588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-metilén-imidazolidino-nok előállítására
3 174588 4 mennyiségben tartalmazó elegyet kondenzálószer jelenlétében a reakcióelegy fonáspontjáig terjedő hőmérsékletre, előnyösen körülbelül 50—150 °C-ra melegítjük. Kondenzálószerekként például alifás karbonsavakat és alkálifémsóikat, így vízmentes nátriumacetátot tartalmazó ecetsavat, szekunder vagy tercier aminokat, így piperidint, vagy ezek elegyeit használjuk fel. A b) eljárásváltozat szerinti metilezést ugyancsak önmagában ismert módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy az indolgyűrű 6-os helyzetében adott esetben rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált 1,3- dimetil-2-imino-5-(indol-3-il-metilén)-4-imidazolidinon és egy metilezőszer, így metiljodid, dimetilszulfát vagy valamely metilezett dimetilszulfoxid-származék elegyét közömbös oldószer, így dietiléter vagy etanol jelenlétében a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékletre melegítjük. Az indolgyűrű 6-os helyzetében adott esetben rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált 1,3-dimetil-2-imino-5 -(indol-3-il-metilén)-4-imidazolidinonok szintén új vegyületek. Ezek a vegyületek az a) eljárásváltozatnál közöltekhez hasonlóan állíthatók elő a megfelelő, adott esetben a 6-os helyzetben rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált indol-3- -aldehidek és 1,3-dimetil-2-imino- 4-imidazolidinon kondenzációja útján. Az 1,3-dimetil-2-metilimino-5-(indol-3-il-metilén)-4-imidazolidinon és e vegyület 6-(rövidszénláncú)-alkil-származékai antidepresszív hatással rendelkeznek. A vegyületek aktivitása melegvérűeken végzett standard biológiai kísérletekkel mutatható ki. A vegyületek például 18-25 g testsúlyú hím egereken gátolják a tetrabenazinnal kiváltott szem- 5 héjcsüngést (ptózis). A kísérletek során az egereknek orális úton beadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd 1 óra elteltével az egereknek 100mg/kg tetrabenazin-metánszulfonátot adunk be. A tetrabenazin beadását követő 1 óra elteltével megvizs- 10 gáljuk, hogy az egereken fellép-e szemhéj csüngés, és a kapott értékekből kiszámítjuk a hatóanyag ED5o-értékét. A kísérleteket 10 állatból álló csoportokon végezzük. E kísérlet szerint az (E)-l,3-dimetil-2-metilimino-5-(indol-3-il-metilén)- 4-imidazoli- 15 dinon ED50 -értéke 5 mg/kg. Az 1,3-dimetil-2-metilimino-5-(indol-3-il-metilén)-4-imidazolidinon és 6-(rövidszénláncú)-alkil-származékái minőségileg az imipramin, harmalin és 20 pargylin ismert gyógyászati hatásához hasonló antidepresszív aktivitással rendelkeznek. Az 1,3-dimetil- 2 - me t i limino-5-(indol-3 -il-metilén)-4-imidazolidinon és 6-(rövidszénláncú)-alkil-származékai azonban - a felsorolt ismert hatóanyagokkal ellentétben — nem 25 fejtenek ki antikolinerg vagy szív- és érrendszeri mellékhatásokat. Az ismert vegyületek toxikusabbak a találmány szerint előállított új származékoknál. A vegyületek egéren meghatározott összehasonlító akut toxicitási adatait (LDS0 mg/kg) az 1. 30 táblázatban közöljük. 1. táblázat „A” vegyületx Imipramin Pargylin Harmalin LDS0 p.o. 900 430 720 380 LDS0 i.p. 670 125 390 120 X(E)-1,3-dimetil-2-metilimino-5-(indol-3-il-metilén)-4-imidazolidinon Az 1,3-dimetil-2-metilimino-5-(indol-3-il-metilén)-4-imidazolidinont és e vegyület 6-(rövidszénláncú)-alkil-származékait depressziós állapotok kezelésére használhatjuk fel. E vegyületeket gyógyászatiig al- 45 kalmazható gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, például enterális (így orális vagy parenterális) adagolásra alkalmas, közömbös, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokkal elegyítve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagokként 50 például vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot, gumit, növényi olajokat és vazelint használhatunk fel. A gyógyászati készítmények szilárd anyagok, így tabletták, kapszulák, drazsék vagy kúpok, vagy folyékony kom- 55 pozíciók, így oldatok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek. A gyógyászati készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk, és/vagy a kompozíciókhoz egyéb, gyógyászatiig alkalmazható segédanyagokat, így konzerválószereket, stabilizálószereket, ízesítő- 60 anyagokat, színezékeket, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás módosítására szolgáló sókat vagy pufferanyagokat is adhatunk. A gyógyászati készítmények dózisegységenként előnyösen körülbelül 1-100 mg l,3-dimetil-2-metil- 65 imino-5-(indol-3-il-metilén)-4-imidazolidinont, illetve 1,3-dimetil-2- metilimino-5-[6-(rövidszénláncú alkil)-indol-3-il-metilén]-4-imidazolidinont tartalmazhatnak. Orális adagolás esetén a hatóanyagot általában körülbelül 0,1-10 mg/kg-os napi dózisban, parenterális adagolás esetén pedig általában körülbelül 0. 01 —0,5 mg/kg-os napi dózisban juttatjuk a szervezetbe. Szükség esetén a betegnek a közölteknél nagyobb, illetve kisebb mennyiségű hatóanyagot is adhatunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 5 g 1,3-dimetil-2-metilimino-4-imidazolidinon és 5 g indol-3-aldehid piperidinnel készített elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, 30 percig keveijük, majd szűrjük. A csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. Sárga tűkristályokként 8,45 g (E)-l,3-di-met il- 2 -metilimino-5-(indol-3-il-metÜén)-4-imidazolidinont kapunk, op.: 226,5-228 °C (metanolból). 2
