174588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-metilén-imidazolidino-nok előállítására
5 174588 6 2. példa a) A kiindulási anyag előállítása: 255 mg l,3-dimetiI-2-imino4-imidazolidinon-hidrojodid, 145 mg indol-3-aldehid és 5 ml piperidin elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml vízbe öntjük, az elegyet 30 percig keverjük, majd szűrjük. A csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. Sárga tűkristályokként 205 mg (E)-l ,3-dimetil-2-imino-5-(indol-3-il-metilén)4-imidazolidinont kapunk, op.: 231,8-233,1 °C (metanolból). b) A végtermék előállítása: 500 mg (E)-l ,3-dimetil-2-imino-5-(indol-3-il-metilén)-4-imidazolidinon és 425 mg metiljodid metanollal készített ele'gyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A terméket szilikagélen és alumíniumoxidon kromatografáljuk. 107 mg (E)-l ,3-dimetil-2-metilimino-5-(indol- 3-il-metilén)4-imidazolidinont kapunk. 3. példa 5,1 g indol-3-aldehid, 5,64g l,3-dimetil-2-metilimino4-imidazolidinon és 60 ml piperidin elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 350 ml vízbe öntjük. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 241—241,5 °C-on olvadó sárga, szilárd anyagot kapunk, amely 9:1 arányban tartalmaz E- és Z-izomert. A nyers terméket 2 liter metanol és 100 ml piperidin elegyében 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott termék az E- és Z-izomert 1 :1 arányban tartalmazza. 1 g, a fentiek szerint előállított izomer-elegyet 20 ml forró acetonnal kezelünk, és az oldható anyagrészt (565 mg) közvetlenül egy etilacetáttal átitatott 15 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük fel. Az oszlopot acetonnal eluáljuk, és az effluenst 20ml-es frakciókba gyűjtjük. A 6., 7. és 8. frakciót egyesítjük, és a terméket acetonitrilből kristályosítjuk. Halványsárga, szilárd anyagként 126 mg (Z)-l,3-dimetil-2-metilimino-5-(indol-3-il-metilén)4-imidazolidinont kapunk, op. : 241 -242 °C. Ultraibolya spektrum sávjai (95%-os etanolban): 229 nm (e : 22 400), 271 nm (e:9 200), 365 nm (e : 22 45). NMR-spektrum vonalai (lOOmHz, DMSO-d6): \ / = 7,67 (s, 1H, H—2), 6,75 (s, 0,94 H, CH=C-CO, \ / túlnyomó részx), 6,48 (s, 0,06 H, CH=C-CO, csekélyt ppm. A megfelelő E-izomer elkülönítése során a 9 :1 arányú izomer-elegyet metanol és metilénklorid elegyéből kristályosítjuk. Ultraibolya spektrum sávjai (95%-os etanolban): 232 nm (e: 20 600), 276 nm (e: 6 950), 394 nm (e : 22 600). NMR-spektrum vonalai (100 mHz, DMSO-d6): 8 \ / = 8,72 (széles, 1H, H-2), (s, 0,67 H, CH=C-CO\ / túlnyomórészx), 630 (s, 0,33 H, CH=C CO, csex \ kély ) ppm. C=N—CH3-izomériából származik. / 4. példa 4,77 g 6-metil-indol-3-aldehid, 4,24 g 1,3-dimetil-2-metilimino4-imidazolidinon és 50 ml piperidin elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük, 250 ml vízbe öntjük, a kivált 7 g súlyú sárga csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. A csapadékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 4,5 g (E)-l ,3-dimetil-2-metilimino-5-(6-metil-indol-3-il-metilén)-4-imidazolidinont kapunk, op.: 227-228 °C, m/e = 282. Ultraibolya spektrum sávjai (95%-os etanolban): 223 nm (e : 23 600), 275 nm (e : 8 300), 392 nm (e : 23 400). NMR-spektrum vonalai (100 mHz, DMSO—d6): 8 = 8,61 (s, 1H, H-2), 6,36 (széles, 1H, I —CH=C—CO) ppm. 5. példa önmagában ismert módon a következő összetételű tablettákat állítjuk elő: (E)-l,3-dimetil-2-metilimino-5- ,-(indol-3-il-metilén)-4-imidazolidinon 50 mg laktó z 95 mg kukoricakeményitő 100 mg talkum 4,5 mg magnéziumsztearát 0,5 mg végsúly 250,0 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az indolgyűrű 6-os helyzetében adott esetben rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált 1,3-dimetil-2-metilimino-5-(indol-3-il-metilén)4-imidazolidinonok cisz- és/vagy transz-izomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely, a 6-os helyzetben adott esetben rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált indol-3- -aldehidet 1,3-dimetil-2-metilimino4-im!dazolidinonnal kondenzálunk, vagy b) valamely, az indolgyűrű 6-os, helyzetében adott esetben rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált 1,3-dimet0-2-imino-5-(indol-3-il-metilén)4-imidazolidinont egy metilezőszerrel reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat foganatosítási módja a transz-izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű vagy (E2) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, utóbbit izomer-elegy alakjában vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
