174577. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás természetes eredetű ergolén-vázas vegyületek hidrogénezésére
3 174577 4 kiindulási anyagként, és a redukciót nyomás alatti berendezésben kell megvalósítani. A reakció így is igen hosszú időt (24-80 óra) igényel. Az eljárás további hátránya, hogy a kitermelések ingadozók és alacsonyak (60-80%). Az eljárás a gyógyászatban szükséges alkaloid-sók előállítását nem ismerteti. A 192 546 sz. osztrák szabadalmi leírásban közölt eljárás szerint az eddig ismertetett hátrányokat bárium-szulfát hordozóra felvitt palládium katalizátor alkalmazásával kívánják kiküszöbölni. Az eljárást azonban itt is csak kifogástalan tisztaságú (gyógyszerkönyvi minőségű) kiindulási anyagból lehet megfelelő kitermeléssel megvalósítani. Jól ismert a szakirodalomból, hogy a kiindulási természetes anyarozsalkaloidok ilyen igényű tisztítása nagy (35—50%) veszteséggel jár. Az eljárás további hátránya, hogy a felhasznált oldószerelegyben a 6-órás hidrogénezési reakció alatt az alkaloidok izomerizálódnak, így az eljárással kapott termék nem egységes, és gyógyszerkészítés céljára csak újabb kellő mértékű tisztítás után alkalmas. A hidrogénezett anyarozsalkaloid-sók közül csak a dihidro-ergotamin-tartarát előállítását ismertetik. A 205 676 sz. osztrák szabadalmi leírás szerint az ergotamin-bázis hidrogénezését hordozóra felvitt palládium katalizátor jelenlétében dioxános és jégecetes oldatban végzik. A példában leírt hosszadalmas izolálási eljárás után mindössze 72—75%-os kitermeléssel kapják a dihidro-ergotamin bázist. A 167 606 sz. magyar szabadalmi leírás értelmében az előbbi katalitikus hidrogénező eljárásoktól eltérő módon folyékony ammóniában nátriummal és protondonorral végzik az anyarozsalkaloidok redukcióját, ez a reakció szennyező anyagok jelenlétében is lejátszódik. Az eljárás hátránya azonban, hogy a redukció során olyan színező anyag keletkezik, amely miatt a hidrogénezett anyarozsalkaloid-bázis izolálására és tisztítására van szükség. Így a gyógyászati célra alkalmas minőségű termék csak két lépésben, tehát veszteségekkel állítható elő. Az eddig ismert hidrogénezési eljárások közös hátrányaként összefoglalva megállapíthatjuk, hogy még elfogadható hozammal végzett hidrogénezési művelet esetén is — az összes műveleti lépések figyelembevételével - csak jelentős veszteséggel alkalmasak gyógyszer-minőségű vegyületek előállítására. Figyelemre méltó, hogy az ismert szabadalmi leírásokban mindössze egy példa található a gyógyászati felhasználásra egyedül számításba jövő termékforma, a vízoldékony só előállítására. Ismeretes, hogy a dihidro-anyarozsalkaloídok gyógyszerforgalma kizárólag vízoldékony sókból áll (mint amilyen például a dihidro-ergotoxin-metánszulfonát, a dihidro-ergokrisztin-etánszulfonát) viszont az önmagában ismert sóképzési kémiai folyamat a hidrogénezett anyarozsalkaloidok esetében kizárólag igen magas tisztasági fokú alkaloid-bázisból végezhető csak el. A technika jelenlegi állása szerint tehát természetes eredetű ergolénvázas vegyület csak tisztított állapotban hidrogénezhető katalitikus úton. Szenynyezett kiindulási vegyület hidrogénezése után csak ismételt tisztítással juthatnak sőképzésre alkalmas hidrogénezett bázishoz. Az irodalmi adatokból összefoglalóan azt a következtetést vonhatjuk le, hogy bár fontos törekvés minden természetes eredetű ergolén-vázas vegyületnél az ergolin-váz kialakítása, erre azonban általánosan alkalmazható eljárás még nem ismert. A találmány célja olyan általánosan alkalmazható eljárás kidolgozása, mellyel a természetes eredetű ergolénvázas vegyületek bármelyikét ergolinvázas vegyületté lehet átalakítani, a korábban ismertetett hátrányok kiküszöbölésével. A találmány alapja az a felismerés, hogy a természetes eredetű ergolén-vázas vegyület rövidszénláncú alkanolo(ok)-ban a 8,9-, illetve 9,10-helyzetű kettős kötés teljes telítődéséig katalitikusán rövid idő alatt szelektíven hidrogénezhető, a katalizátor eltávolítása után pedig a hidrogénezési oldatból igen nagy tisztaságú ergolin-vázas vegyület nyerhető ki bázis vagy gyógyszerkészítésre közvetlenül alkalmas só, például etánszulfonát formájában. Ez a felismerés az ismert irodalmi adatok alapján meglepő. Nem volt előre várható, hogy minden természetes eredetű ergolén-vázas vegyület atmoszférikus nyomáson, nagy sebességgel szelektíven hidrogénezhető. Meglepő továbbá, hogy eljárásunk során nem tapasztaljuk az alkaloidok bomlását, pedig ismert, hogy például az anyarozsalkaloidok már szobahőmérsékleten is gyorsan (1-2 óra alatt) bomlanak és átalakulnak, az oldat színének sötétedése mellett. A találmány további alapja az a felismerés, hogy a természetes anyarozsalkaloidokban különböző mennyiségben mindig jelenlevő — biológiailag hatástalan, de szennyező anyagnak számító - izo-lizergsav-alkaloid analógok (például ergotaminin, ergokrisztinin) a találmány szerinti módon végzett hidrogénezés során nem alakulnak már át dihidro-izo-lizergsav-alkaloiddá (tehát például dihidro-ergotamininné vagy dihidro-ergokrisztininné stb.), hanem az eljárás szempontjából olyan közömbös vegyületek képződjenek belőlük, amelyek a kristályos só előállításakor az anyalúgban oldva maradnak. Fentiek alapján a találmány eljárás természetes eredetű A8’9- illetve A9>10-ergolén-vázas vegyületek szelektív hidrogénezésére, hordozóra felvitt palládium-katalizátor jelenlétében, és a kapott 8,9-dihidro-, illetve 9,10-dihidro-ergolin vegyületek savaddíciós sóinak előállítására, amely abban áll, hogy a hidrogénezést rövidszénláncú alkanolos oldatban 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten 1—2 atmoszféra nyomáson 0,5—3 órán át végezzük, és kívánt esetben a kapott vegyületet sósavval, borkősavval, maleinsawal, illetve fumársawal reagáltatva savaddíciós sót állítunk elő vagy kívánt esetben a hidrogénezett vegyületből, a reakcióelegyből való elkülönítés nélkül, savaddíciós sót készítünk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében ügy járunk el, hogy valamely ergolén-vázas vegyületet vagy ezek keverékét rövidszénláncú alkanolban, előnyösen metanolban, kívánt esetben bázis, előnyösen ammónia, vagy klórozott szénhidrogén, előnyösen metilén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
