174577. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás természetes eredetű ergolén-vázas vegyületek hidrogénezésére
5 174577 6 klorid hozzáadásával, hordozóra vitt palládium katalizátor szuszpenziójához adjuk és a reakcióelegyet 10—50 °C közötti hőmérsékleten atmoszférikus vagy néhány atmoszféra nyomáson a teljes telítődésig hidrogénezzük. Az eljárás lényeges elemét képezi, hogy a kettős kötés telítését tökéletesen végezzük el. Amennyiben ugyanis hidrogénezetlen ergolén-vázas vegyület marad a termékben, ennek teljes eltávolítása csak nagy veszteséggel lehetséges. Ezért nem elégséges a hidrogénezéseknél szokásos hidrogén-fogyás mérése, hanem pontosan kell megállapítani a reakció végpontját. Erre legalkalmasabb módszernek a reakcióelegy egészének vagy mintájának 350 nm hullámhosszú ultraibolya fénnyel történő besugárzását találtuk. Az ergolén-vázas vegyületek ugyanis ily módon még tized-százalékos koncentrációban is intenzív fluoreszcenciát mutatnak, míg az ergolin-vázas vegyületek nem fluoreszkálnak. A hidrogénezést tehát a fluoreszcencia teljes eltűnéséig végezzük. A keletkezett termék-minta vizsgálatára legalkalmasabb módszernek a következő vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot találtuk: a reakcióelegyből Kieselgel-G-ből készített vékonyrétegre cseppentünk. A kromatogramot IJoroform-víz 30:0,1-3 és metanol egyfázisú eleggyel fejlesztjük ki. A találmány szerinti eljárással tehát A8,9-ergolén-származékok közül például agroklavinból 8,9-dihidro-agroklavin, elimoklavinból 8,9-dihidro-lizergol, a A9.io.kettőskötésű ergolén-származékok közül például lizergsavból 9,10-dihidrolizergsav, lizergolból 9,10-dihidro-lizergol, ergotaminból 9,10-dihidro-ergotamin, ergometrinből 9,10-dihidro-ergometrin állítható elő. A hidrogénezésnél legcélszerűbb valamilyen hordozóra felvitt palládium fémet használni, hordozóként aktivált alumíniumoxid vagy aktív szén használható, 5-10% palládiumfém tartalommal. A reakcióban alkalmazott palládium katalizátor mennyisége előnyösen a hidrogénezendő anyag 3—4%-a. A hidrogénezést az ergolénvázas vegyületek bázisaiból vagy sóiból végezhetjük el. A kiindulási természetes eredetű ergolén-vázas vegyületek ismertek. Közös jellemzőjük, hogy természetes anyagokból például növényből, anyarozsból állíthatók elő vagy fermentációs szaprofita tenyészetekből kinyerhetők. A lizergsav anyarozsalkaloidok vagy egyéb lizergsavamidok hidrolízisével állítható elő. A találmány szerinti eljárás nagy előnye, hogy a kiindulási vegyületeket nem szükséges a katalitikus redukciónál általában megkívánt nagy tisztaságban előállítani. A találmány szerinti eljárásban szennyezett vegyületek is alkalmazhatók kiindulási anyagként. így felhasználhatók 10-15% kristályoldószert (például benzolt, acetont), néhány százalékban társalkaloidokat, izolizergsav-analógokat, szerves és szervetlen savakat és sókat, valamint egyéb szennyezéseket tartalmazó kiindulási anyagok. A teljesen hidrogénezett ergolin-vázas vegyületeket ismert módon a katalizátor kiszűrése után az oldat bepárlásával nyerjük ki, vagy a hidrogénezési oldatból kristályos sót választunk le. Miután a hidrogénezést híg, kb. 5%-os alkaloid koncentrációjú oldatban végezzük, célszerű a jobb hozamú kristályosítás érdekében vákuumban, alacsony hőmérsékleten 10-20% alkaloid-koncentrációra besűríteni az oldatot, és így adni hozzá a sóképző savat. Sóképzős savként leggyakrabban metánszulfonsavat, etánszulfonsavat vagy borkősavat alkalmazunk, melyet koncentráltan,, vagy oldószerben oldva lehet az alkoholos alkaloid-oldathoz adni. A savanyításnál gondosan ügyelni kell az oldat pH-értékére: ennek 3 és 4 között kell lennie, magasabb pH-n ugyanis nem tökéletes a sóképződés, alacsonyabb pH-n pedig színeződik a termék. A találmány szerinti eljárás főbb előnyeit a következőkben foglalhatjuk össze: 1. Alkalmas bármely természetes ergolén-vázas vegyületté. A hidrogénezés során mellékreakció nem történik. 2. A hidrogénezés atmoszférikus körülmények között is igen gyorsan, tökéletesen végbemegy, még szennyezett kiindulási anyagból is. 3. A hidrogénezési oldatból közvetlenül állíthatunk elő gyógyszerkészítésre közvetlenül használható kristályos hidrogénezett anyarozsalkaloid-sókat. Ily módon a hidrogénezést, sóképzést és kristályosítást együttesen igen magas hozammal (92-97%) valósítjuk meg. 4. Az eljárás bármilyen gyártásméretben alkalmas ipari megvalósításra. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa 9,10-Dihidro-ergotamin-metánszulfonát előállítása 1000ml-es hidrogénező edénybe 150 ml etanolt öntünk, majd hozzáadunk 9,8 g alumíniumoxid hordozóra vitt 5% palládiumot tartalmazó katalizátort, melyet előzőleg 5,2 ml vízben szuszpendálunk. 100 ml metilénklorid és 100 ml etanol elegyében oldott 15,5 g 80% alkaloidtartalmú ergotamin bázis hozzáadása után a hidrogénezést 25 °C-on 1 atm nyomáson végezzük a teljes telítődésig. A teljes telítődést vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal állapítjuk meg. A futtatást Kieselgel-G lemezen végezzük a következő eleggyel : 30 ml kloroform, 0,5 ml víz és annyi metanol, hogy éppen egyfázisú rendszert kapjunk. Ha 350 nm hullámhosszon fluoreszcenciát nem tapasztalunk, a teljes telítődés megtörtént. A hidrogénezési reakcióidő 117 perc. Ezután a katalizátort kiszűrjük, kevés etanollal mossuk és a szűrletet vákuumban 40 °C-os vízfürdőről 200 ml térfogatra bepároljuk: az oldat ily módon metilénkloridmentes lesz. A bepárlás folyamán megindul a dihidro-ergotamin-bázis kiválása. A szuszpenzióhoz 30-35 °C-on annyi tömény metánszulfonsavat csepegtetünk, hogy a pH = 4 legyen. A savanyítás folyamán a kivált bázis 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
