174576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(brómmetil)-7-acilamido-3-cefém-4-karbonsav-1-oxidok előállítására
Foszforvegyület 17 HPLC-analízis (10"3 mmól/ml) 174576 18 1. Kísérlet I II III IV-1,7 0,19 1,8 (2-etil-ehxil)-dioktil-foszfit 0,17 3,2 — _ trisz(2-klór-etil)-foszfit 0,17 3,2 — _ difenil-izooktil-foszfit 0,17 3,2--2. Kísérlet-2,0 0,31 1,1 triallil-foszfit 0,31 3,1--3. Kísérlet-1,8 klór-difenil-foszfin-1,0-0,16 4. Kísérlet-0,67 0,07 1,0 benzil-dietil-foszfit 0,07 1,7-tri(o-tolil)-foszfit 0,06 1,5-trilauril-foszfít 0,05 1,5--diizodecil-pentaeritritol-difoszfit 0,06 1,6 — — tetrafenil-dipropilénglikol-difoszfit 0,06 1,6-trisz(dipropilénglikol)-foszfit 0,09 1,6-— tetrakisz(nonil-fenil)-polipropilénglikol-difoszfit 0,05 î,6--5. Kísérlet-1,2 0,20 0,46 heptakisz(dipropilénglikol)-trifoszfit 0,24 1,6 — — tri(p-klór-fenil)-foszfít 0,20 1,6 — — A HPLC-analízisnél használt különböző referendavegyületek előállítását az 1. példában írtuk le. 7. példa (a) Metil-7-(fenil-acetamido)-3-metil-3-cefém-4- -karboxilát-l-oxid oldatát brómozzuk a 2.a) példában leírt eljárás szerint. (b) A reakcióelegyet a 2.b) példában leírt eljárás szerint az alább felsorolt foszfitokkal debrómozzuk. A kapott reakcióelegyek debrómozás előtti és utáni HPLC-analíziseinek eredményeit a következő táblázatban összesítjük. Foszforvegyület HPLC-analízis (10-3 mmól/ml) * 1 2 I II III IV-0,08 1,2 0,20 0,23 trimetil-foszfit 0,28 1,4-triallil-foszfit 0,28 1,4- -difenil-(2-etil-hexil)-foszfit 0,28 1,4 — — (c) A b) pontban végzett HPLC-analízisnél használt III típusú referenciavegyületet az l.b)példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, jellemző adatai a következők: A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj): 2,17 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,11 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 5,12 (s, 1H), 6,08 (dd, 1H, J = 4,8 és 9,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,30 (s, 5H). Az infravörös spektrum adatai: 3300, 1795, 1735, 1680, 1515, 1055 cm-1. (d) A b) pontban végzett HPLC-analízisnél használt IV típusú referenciavegyületet a következőképp állítjuk elő: 1. 1 g (1,8 mmól) terc-butil-2-bróm-3-(bróm-metil)-7-(fenil-acetamido)- 3-cefém-4-karboxilát-l -oxidot (amelyet a 2.c) példában leírt eljárás szerint állítottunk elő) feloldunk 15 ml trifluor-ecetsavban. Szobahőmérsékleten 15 percig hagyjuk állni, utána az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot ismét szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel elegyítjük, és a kivált terméket szűrjük, és dietil-éterrel és hexánnal mossuk. így 0,8 g (88%) 2-bróm-3 <bróm-metil)-7- -fenil-acetamido)-3-cefém4-karbonsav-l -oxidot kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CFjCOOD): 3,98 (s, 2H), 4,12, 4,30, 4,81, 4,99 (ABq, 2H, J = 11 Hz), 5,56 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,92 (s, 1H), 6,34 (d, 1H, J x 5 Hz), 7,32 (s, 5H). Az infravörös spektrum adatai: 3310, 2950, 1780, 1720, 1700, 1520, 1050 cm'1. 2. Az így kapott tennék 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához fölös mennyiségű diazo-metánt adunk dietil-éterben oldva. Mikor a nitrogén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
