174576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(brómmetil)-7-acilamido-3-cefém-4-karbonsav-1-oxidok előállítására
7 174576 8 A brómozandó II általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy már ismert módszerekkel előállithatók. A „már ismert módszerek” kifejezés a találmány leírása során használt értelembeft már eddig használt vagy a kémiai irodalomban leírt módszereket jelent. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. A reakcióelegyben levő különböző típusú vegyületek megkülönböztetésére a példák leírása során a következő jelöléseket használjuk: I : kiindulási anyag, II : megfelelő 3{bróm-metil)-származék, III : megfelelő 2-bróm-származék, IV : megfelelő 2-bróm-3-(bróm-metil)-származék. Az infravörös spektrumokat kálium-bromid diszperzióban vettük fel. 1. példa (aj 103,2 g diciklohexil-karbodiimid, 43,5 g terc-butanol és 1,1 g réz(I)-klorid elegyét szobahőmérsékleten hagyjuk állni 3 napig. Az elegyet utána 200 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot cseppenként hozzáadjuk 35 g 7-benzamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-l-oxid 500 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához. Szobahőmérsékleten 24 órát kevertetjük, utána a kivált N.N’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a csapadékot diklór-metánnal lemossuk. Az egyesített szűrleteket egymást követően 2 n sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (háromszor) és vízzel (kétszer) mossuk. A diklór-metánt vákuumban eldesztilláljuk, és toluolt adunk a maradékhoz. A kristályos szilárd anyagot kiszűrjük, és toluollal mossuk. Diklór-metán/toluol elegyből végzett átkristályosítás után 19,6 g (48%) terc-butil-7-benzamido-3-metil-3-cefém-4-karboxilát-l-oxidot kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3): 1,56, (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 3,11, 3,41, 3,52, 3,83 (ABq, 2H, J = 18,5 Hz), 4,65 (br., 1H), 6,25 (dd, 1H, J = 4,5 és 9,5 Hz), 7,37-7,97 (m, 5H), 7,56 (d, 1H, J =9,5 Hz). Az infravörös spektrum adatai: 3400, 1770, 1715, 1685, 1520, 1030 cm’1. (b) 7,8 g (20 mmól) terc-butil-7-benzamido-3- -metil-3-cefém-4-karboxilát-l-oxid 150 ml diklórmetánnal készített oldatához nitrogén alatt és jeges hűtés közben apránként hozzáadunk 4,2 ml (30 mmól) trietil-amint és 3,28 g (24 mmól) N-bróm-szukcinimidet, utána az elegyet 15 percig megvilágítjuk egy 150W-os volfrámlámpával. A sötétbarna reakcióelegyet híg sósavoldattal (pH 1) majd utána kétszer 250 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. így 10,6 g (62%-os tisztaságú) terc-butil-7-benzamido-2-bróm-3-metil-3- -cefém-4-karboxilát-l-oxidot kapunk, kitermelés 70%. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3): 1,56 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 5,21 (s, 1H), 5,25 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 4,8 és 10 Hz), 7,3-7,96 (m, 5H), 7,41 (d, 1H, J = 10 Hz). Az infravörös spektrum adatai: 3400, 1800, 1730, 1675,1520,1055 cm'1. (c) 11,7 g (30 mmól) terc-Butil-7-benzamido-3- -metíl-3-cefém-4-karboxilát-l-oxidot feloldunk 250 ml diklór-metánban. Az oldatot nitrogén alatt és jégben hűtve tartjuk, majd 5,3 ml (45 mmól) trietil-amint és 6,4 g (36 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá apránként. A kapott oldatot 20 percig megvilágítjuk egy Í50W-OS volfrámlámpával. A sötétbarna oldatot híg sósavoldattal (pH 1) és vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, utána az oldatot körülbelül 100ml-re bepároljuk. Az így kapott terc-butil-7-benzamido-2 - bróm-3 -metil-3-cefém-4-karboxilát-l -oxid oldathoz 100 ml ecetsavat adunk. Az oldatot nitrogén alatt tartjuk, jeges fürdőben hűtjük, és egy 150 W-os volfrámlámpával megvilágítjuk. 7,15 g (40 mmól) N-Bróm-szukcinimidet adunk hozzá, majd 4 óra múlva további 1,78 g-ot Ű0 mmól). Utána az oldatot egy 150 W-os volfrámlámpával további 3 órát megvilágítjuk. Az így kapott oldat egyrészét (52%), amely terc-butü-7-benzamido-2-bróm-3-(bróm-metil)-3-cefém-4-karboxilát-l -oxidot tartalmaz, 4 x 100 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, utána az oldatot vákuumban körülbelül 25 ml-re bepároljuk. Ezután 5 ml metanolt adunk hozzá, és az oldatot aktívszénnel kezeljük. Az oldathoz 1,2-diklór-etánt adunk, majd szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, és a terméket n-heptánnal kicsapjuk. így 6,8 g (79,4%) tere- butil-7-benzamido-2-bróm- 3-(bróm-metil)-3-cefém-4-karboxilát-l -oxidot kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13 + DMSO-D6): 1,59 (s, 9H), 4,17,4,34, 4,58, 4,75 (ABq, 2H, J= 10,5 Hz), 5,34 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,73 (s, 2H), 6,35 (dd, 1H, J = 5 és 9,5 Hz), körülbelül 7,34-7,98 (m. 5H), 7,71 (d, 1H, J = 9,5 Hz). Az infravörös spektrum adatai: 3380, 1790, 1725, 1680, 1520, 1050 cm'1. (d) A kapott 2-bróm-3-(bróm-metil)-vegyület oldatának maradékát a következő debrómozási eljáráshoz használjuk fel. Az oldathoz, amely legfeljebb 14,4 mmól tere-butil-7-benzamido-2-bróm-3-(bróm-metil)-3- cefém-4-karboxilát-l -oxidot tartalmaz, 14 ml (körülbelül 25 mmól) triizodecil-foszfítot adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet utána vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. Kevés aceton hozzáadása után barna csapadék keletkezik, dietil-éter hozzáadására a barna csapadék csaknem teljesen elszíntelenedik. Egy éjszakán át jégszekrényben való állás után a csapadékot kiszűrjük, így 3,0 g (44,6%) terc-butil-7- -benzamido*3-(bróm-metil)-3-cefém-4-karboxilát-l-oxidot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
