174576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(brómmetil)-7-acilamido-3-cefém-4-karbonsav-1-oxidok előállítására
27 174576 28 (b) 230,0 mg (0,45 mmól) a) pont szerinti terméket felszuszpendálunk 2,5 ml kloroformban. Utána hozzáadunk 318 mg (1,32 mmól) (trimetil-szilil)-(trimetil-szilil-amido)-szulfonátot, és az elegyet 4 órán át kevertetjük 40 °C-on nitrogénatmoszférában. A magmágneses rezonanciaspektrum szerint az oldat (trimetil-szilil)-2-bróm-3-(bróm-metil)-7- (fenil-acetamido)-3-cefém4-karboxilát-1 -oxidot tartalmaz. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CHCI3): 0,33 (s, 9H), 3,65 (s, 2H), 4,23, 5,05 (ABq, 2H, J= 10,5 Hz), 5,22 (d, 1H, J = 5Hz), 5,62 (s, 1H), 6,18 (dd, 1H, J = 5 és 9,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,3 (s). (c) A b) pontban kapott oldat feléhez hozzáadunk 55 mg trimetil-foszfitot. A magmágneses rezonanciaspektrum világosan tanúsítja, hogy debrómozás megy végbe, és in situ (trimetil-szilil)-3- - ( b r ó m -metil)-7-(fenil-acetamido)-3-cefém-4-karboxilát-l-oxid keletkezik. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CHCI3): 0,35 (s, 9H), körülbelül 3,2-4,2 (m), 4,30, 4,77 (ABq, 2H, J = 10,5 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,05 (dd, 1H, J = 5 és 9,5 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,4 (s). 21. példa (a) Körülbelül 0,2 mmól 2-brom-3-(bróm-metil)-7-fenil-acetamido)-3-cefém-4-karbonsav-l-oxidot felszuszpendálunk 10 ml 1,2-diklór-etánban. Körülbelül 0,7 mmól (trimetil-szilil)-(trimetil-szilil-amido)-szulfonát hozzáadása után az elegyet 1,5 órán át kevertetjük 30 °C-on nitrogénatmoszférában. A magmágneses rezonanciaspektrum szerint a reakcióelegy (trimetil-szili!)-2-bróm-3-(bróm-metil)-7-(fenil-acetamido)-3- cefcm4-karboxilát-l -oxidot tartalmaz. (b) A kapott reakcióelegyet az alább felsorolt foszfátokkal debrómozzuk. A HPLC-analízis elvégzése előtt az így előállított (trimetil-szilil)-3-(bróm-metil)-7-(fenil-acetamido)-3- cefém4-karboxilát-l - -oxidot előbb a megfelelő metil-észterré alakítjuk. Ezt úgy végezzük, hogy a debrómozási reakciók elvégzése után kapott reakcióelegy-sorozathoz fölös mennyiségű diazo-metánt adunk kevés metanolt tartalmazó dietil-éteres oldatban. Mikor már nem fejlődik nitrogén, a diazo-metán feleslegét ecetsawal elbontjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonban és az oldatot 250 ml-re feltöltjük. Ezt az oldatot használjuk azután az előbb leírt HPLC-analízishez. Ezt az eljárást megismételjük egy a) pont szerint készített másik adag reakcióeleggyel is, így metiI-2- -b r ó m- 3 -(bróm-metíl)-7-(fenil-acetamído)-3-cefém4- -karboxilát-l-oxid oldatot kapunk. A (trimetil-szilil)-származékoknak megfelelő metil észterek oldatainak a debrómozási reakció előtti és utáni HPLC-analízis eredményeit az alábbi táblázatban összegezzük. Foszforvegyület HPLC-analízis (10~3 mmól/ml) 1. Kísérlet II IV-0,60 tributil-foszfit 0,58-2. kísérlet-0,56 triizooktil-foszfit 0,52-3. Kísérlet-0,54 triallil-foszfit 0,62-4. Kísérlet-0,46 trimetil-foszfit 0,47-5. Kísérlet-0,56 benzil-dietil-foszfit 0,55-6. Kísérlet ~-0,68 bisz(o-fenilén)-pirofoszfit 0,60-22. példa (Trimetil-szilil)-7-(fenil-acetamido)-3-metil- 3-cefém-4-karboxilát-l-oxidot brómozunk a 2.a) példában leírt eljárás szerint, oldószerként 1,2-diklór-etánt használva. A reakcióelegyet a 2.b) példában leírt eljárás szerint debrómozzuk. A debrómozás előtti és utáni termékek megfelelő metil-észterekké történő átalakítását a 21. példában leírtak szerint végezzük. Az így nyert metil-észterek oldatainak HPLC-analízisénél kapott eredményeket az alábbi táblázatban összegezzük. Foszforvegyület HPLC-analízis (10_ 3 mmól/ml) I II III IV- 0,23 0,04 0,07 tributil-foszfit 0,03 0,30 - -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
