174575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az A-nor-androszta-3/5/,16-dién-2-on-származékok előállítására
3 174575 4 adunk olyan ütemben, hogy a reakeiókeverék hőmérséklete 0° alatt maradjon. A hozzáadás után a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakció befejeződése után a keveréket 700 ml vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel alaposan mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 1,2 g nyers A-nor-tesztoszteron-17-mezilátot további tisztítás nélkül felhasználjuk. b) Az előző pontban előállított 1,2 g A-nor-tesztoszteron-17-mezilát és 1,4 g lítiumklorid 14 ml dimetilformamiddal készült oldatát keverés közben nitrogéngáz alatt 130° -on melegítjük. 75 perc múlva a reakciókeveréket körülbelül 50°-ra lehűtjük és 150 ml vízbe öntjük. Az olajos csapadékot metilizobutilketonban feloldjuk és a szerves oldatot csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A száraz maradékot toluolban feloldjuk és ezüstnítráttal átitatott kovasavgélen kromatografáljuk (100 g kovasavgél 12% ezüstnitrátot tartalmaz, az eluálószer 2% acetont tartalmazó toluol). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, 25%-os ammóniumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk. Ezután az oldatot vákuumban szárazra bepároljuk és a maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk. 0,12 g tiszta A-nor-androszta-3(5),16-dién-2-ont kapunk. Olvadáspontja 75-76°. Molekulacsűcs a tömegspektrumban (m/e): 256. 2. példa Az 1. példa a) és b) pontjában leírt módon 1 g A-nor-6-dehidro-tesztoszteront a megfelelő 17-meziláton keresztül 0,11 g A-nor-androszta-3(5)-6,16- -trién-2-onná alakítunk. Olvadáspontja 156-158°. Molekulacsúcs a tömegspektrumban (m/e): 254. 3. példa Az 1. példa a) és b) pontjában leírt módon 0,8 g A,19-dinor-170-hidroxi-androszt-3(5)-en-2-ont a megfelelő 17-meziláton keresztül 0,09 g A,19-dinor-androszta-3(5),16-dién-2-onná alakítunk. Olvadáspontja 80-84°. Molekulacsúcs a tömegspektrumban (m/e): 242. 4. példa Az 1. példa a) és b) pontjában leírt módon 0.9 g 1 £-metil-A-nor-tesztoszteront a megfelelő 17-meziláton keresztül 0,1 g 11-metil-A-nor-androszta-3(5),16-dién-2-onná alakítunk. Olvadáspontja 89.,5 92°. Molekulacsúcs a tömegspektrumban (m/e): 270. Az I általános képletű A-nor-androszta-3- -(5),16-dién-2-on-származékok emberek és állatok kezelésére antiandrogén szerként használhatók. A napi adag és az előnyös koncentráció a beadás módjától függ. A vegyületek gyógyászati felhasználása a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában történik. A találmány további tárgya eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként egy I általános képletű A-nor-androszta-3(5),16-dién-2-on-származékot tartalmaznak a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltőés/vagy egyéb segédanyagaival együtt. Különösen előnyösek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként A-nor-androszta-3- (5),16-dién-2-ont, A-nor-androszta-3(5),6,16-trién-2- -ont. 4,19-bisznor-androszta-3(5),16-dién-2-ont vagy 1 £-metil-A-nor-androszta-3(5),l 6-dién-2-ont tartalmaznak. Az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények különösen helyi kezeléshez alkalmazhatók. A helyi kezeléshez előnyös készítmények például kenőcsök, oldatok, krémek, rudacskák és emulziók lehetnek. A helyi kezeléshez alkalmazható készítményekben a hatóanyag előnyös koncentrációja 0,01 és 10s% között van. A hatóanyagok beadása történhet szubkután is, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában és ezek előállítása az injekciós oldatokhoz szokásosan használt szerves folyadékokkal, például növényi olajokkal, amilyen a pálmaolaj, történhet. A szubkután beadáshoz alkalmas készítmények, például oldatok vagy szuszpenziók hatóanyagtartalma 5-250 mg/ml, és az előnyös napi adag 1-5 ml. A szubkután beadáshoz alkalmas állatgyógyászati készítmények előnyösen 1-100 mg/ml hatóanyagot tartalmaznak, és az előnyös napi adag 1-10 ml. A következő példák szemléltetik néhány gyógyszerkészítmény előállítását. 5. példa A következő összetételű gélt állítjuk elő: A-nor-androszta-3(5),16-dién-2-on 2 g etilalkohol 70 g propilénglikol 8 g Carbopol 940 1 g diizopropanolamin 1 g vízzel kiegészítve 100 ml-re. 6. példa A következő összetételű oldatot állítjuk elő: A-nor-androszta-3-( 5),6,16- -trién-2-on 2 g etilalkohol 49 g polietilénglikol 49 g 7. példa A következő összetételű rudacskákat állítjuk elő: A-nor-androszta-3(5),16-dién-2-on 2 g etilalkohol 80 g parfümolaj \ t4 g nátriumsztearát 6 g glicerin 2,6 g propilénglikol 3 g víz 5 g. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
